达拉松西布(Daraxonrasib/RMC-6236)为破解KRAS G12C耐药提供了一条新思路

　　KRAS是肿瘤里最常见的一个致癌基因。它像一个开关，正常时该开就开、该关就关；一旦突变，开关就卡在“开”的位置，不停给细胞发“继续长”的信号。现在获批的两款KRAS靶向药——索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib），都只认一种突变亚型G12C。它们的做法是用共价键把突变的G12C死死锁在关的状态。这两款药2021、2022年先后在美国获批，用在G12C突变的非小细胞肺癌上，后来也扩展到肠癌。它们确实有效。以肺癌二线为例，索托拉西布的中位无进展生存期（PFS，指肿瘤没有继续长大的这段时间）是5.6个月，对照的化疗药多西他赛是4.5个月；阿达格拉西布单药的客观缓解率（ORR，指肿瘤明显缩小的患者比例）约43%。问题在后头：相当高比例的患者，用一段时间后会耐药，肿瘤重新长起来。原因不止一个。

　　RMC-6236（研发中的在研药，英文名daraxonrasib）走的是另一条思路，被归为泛RAS抑制剂。它不挑亚型。前面几款药只认G12C，而RMC-6236针对的是处在开（活性）状态的RAS，同时覆盖KRAS、NRAS、HRAS的多种突变型和野生型。机制上，它先和一个叫亲环蛋白A（CypA）的蛋白结合，再一起卡在RAS和下游蛋白之间，从空间上挡住信号往下传。这个设计的逻辑很直白：既然耐药常常来自野生型RAS顶上来以及换个RAS突变绕过去这两种情况，那就把这一整片一起压住，让肿瘤能钻的空子更少。胰腺癌超过九成由RAS通路驱动，是RMC-6236数据最扎实的一个癌种，已经有两项研究发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。一项是三期随机对照研究#RASolute302，2026年发表。500位经治（也就是一线治疗后进展）的转移性胰腺癌患者，随机分成两组：一组用RMC-6236，一组用研究者选择的化疗。总生存期（OS，指从入组到去世的时间）在二线人群里几乎翻了一倍，风险比0.40（这个数字越小，代表相比化疗的获益越大）。安全性上，≥3级不良反应的发生率RMC-6236是61.8%、化疗是69.6%；因为治疗相关副作用而停药的比例，RMC-6236只有1.2%，化疗是11.2%。另一项是更早的一/二期研究RMC-6236-001。其中26位KRAS G12突变、二线、用300 mg剂量的胰腺癌患者，ORR 35%，中位缓解持续8.2个月，中位PFS 8.5个月，中位OS 13.1个月。这项研究里，≥3级的治疗相关不良反应约占30%，常见的是皮疹、腹泻、恶心、口腔炎、呕吐和乏力。

　　泛RAS的思路听着像终极答案，但研究者已经在它身上看到了新的耐药苗头。在临床前模型里，肿瘤对这类药耐药后，会通过MYC基因扩增、YAP/TAZ通路激活等方式重新长起来。2026年《EMBO杂志》的一项研究还发现，一个叫CDK8的分子会重塑肿瘤周围的微环境，帮胰腺癌对RMC-6236产生抵抗。也有研究提示，不同的KRAS突变亚型，耐药的路子还不一样。另外还有毒性这道坎。泛RAS会连正常组织里的野生型RAS一起压制，带来皮肤和胃肠道的副作用（皮疹、口腔炎、腹泻等），这可能会限制部分患者能使用的剂量。更准确的说法不是RMC-6236解决了G12C耐药，而是：它提供了一条新思路，在胰腺癌拿出了很硬的数据，在肺癌有早期信号，在肠癌还只是理论加临床前，而它自己，也已经开始遇到耐药和毒性的新问题。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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