拉罗替尼/维特拉克(Larotrectinib)​是一种口服的原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂

　　拉罗替尼是一种口服的原肌球蛋白受体激酶(Trk)抑制剂，具有抗肿瘤活性。给药后，拉罗替尼与Trk结合，从而阻止神经营养因子-Trk相互作用和Trk激活，从而导致细胞凋亡的诱导和Trk过表达肿瘤细胞生长的抑制。Trk是一种由神经营养蛋白激活的受体酪氨酸激酶，在多种癌细胞类型中发生突变，在肿瘤细胞的生长和存活中起重要作用。目前适用于治疗成人和儿童实体瘤患者，这些患者要么a)具有酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，但没有已知的获得性耐药突变，b)转移性或手术切除会导致严重的并发症，并且c)替代疗法或在治疗后有进展。

　　TRKA、TRKB和TRKC等原肌球蛋白受体激酶(TRK)在与内源性中性粒细胞因子配体相互作用时会引发调节神经元自然生长、分化和存活的活性。TRKA、TRKB和TRKC本身由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码，分别为1、2、3、4、5.已经发现这些基因融合、TRK激酶结构域的易位、TRK配体结合位点的突变、NTRK的扩增或TRK变体的表达染色体重排可导致组成型激活的嵌合TRK融合蛋白，可作为致癌驱动因子，促进肿瘤细胞系中的细胞增殖和存活。拉罗替尼作为TRK抑制剂发挥作用，在体外和体内肿瘤模型中，拉罗替尼在由基因融合、蛋白质调节结构域缺失引起的TRK蛋白组成性激活的细胞中或在TRK蛋白过度表达的细胞中表现出抗肿瘤活性Larotrectinib在TRKA激酶结构域点突变的细胞系中具有最小活性，包括临床鉴定的获得性耐药突变G595R。TRKC激酶结构域中具有临床鉴定的对larotrectinib获得性耐药的点突变包括G623R、G696A和F617L。

　　虽然没有关于拉罗替尼在孕妇中使用的可用数据，但根据文献报道，人类受试者先天性突变导致TRK信号发生变化。根据动物研究结果和药物作用机制，拉罗替尼可导致胚胎毒性。给孕妇服用拉罗替尼时会对胎儿造成伤害。已发表的关于TRK通路蛋白先天性突变个体的报告表明TRK介导的信号传导减少与肥胖、发育迟缓、认知障碍、对疼痛不敏感和无汗症相关。此外，动物研究数据表明，拉罗替尼可以穿过动物的胎盘，当孕妇接受拉罗替尼治疗时，要告知其风险。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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