达拉松西布(Daraxonrasib/RMC-6236)能否突破RAS靶向治疗的耐药困局?

　　RAS突变驱动了约30%的人类恶性肿瘤，然而针对这一靶点的药物开发曾经历长达四十年的"不可成药"困境。即使近年来KRAS G12C抑制剂取得突破，耐药问题仍是临床实践中的核心挑战。作为新一代RAS(ON)多选择性三复合物抑制剂，RMC-6236（Daraxonrasib）能否从机制层面破解这一困局？

　　RMC-6236的"泛RAS"特性从三个维度挑战了传统耐药逻辑：第一，靶向活性状态（RAS(ON)）。传统G12C抑制剂结合的是非活性状态的GDP结合型RAS（RAS(OFF)），而肿瘤细胞通过增加RTK信号输入、核苷酸交换等方式提升RAS活性状态，即可绕过此类抑制剂。RMC-6236直接靶向GTP结合型RAS(ON)，从源头上抑制信号输出，避免上游反馈激活导致的适应性耐药。第二，覆盖多种突变亚型。当单一突变被抑制后，肿瘤可通过克隆选择筛选出携带其他RAS突变的亚克隆。RMC-6236对G12X、G13X、Q61X的广泛覆盖，理论上降低了通过亚克隆逃逸的可能性。第三，抑制RAF和PI3K双通路。仅阻断RAF-MEK-ERK信号可能导致PI3K-AKT通路的代偿性激活。RMC-6236的三元复合物可同时阻断两条通路，减少了旁路耐药的风险。

　　尽管RMC-6236在机制上具备显著的抗耐药潜力，临床数据中也出现了一些值得关注的信号。在2026年ASCO年会上作为LBA5报告的RASolute 302 III期数据显示，虽然RMC-6236将中位总生存期从6.7个月翻倍至13.2个月（HR=0.40），但仍有部分患者在治疗过程中出现疾病进展。目前，Revolution Medicines正在开展对进展后样本的基因组分析，以系统鉴定RMC-6236的获得性耐药机制。此外，Phase 1临床试验中NSCLC队列的客观缓解率（ORR）为38%，疾病控制率（DCR）为85%，提示仍有部分患者对RMC-6236原发性无应答，其耐药机制有待深入探索。

　　RMC-6236通过泛RAS(ON)多选择性抑制的独特机制，在理论上突破了传统G12C抑制剂面临的多个耐药瓶颈。然而，RAS信号网络的复杂性决定了任何单药靶向治疗都难以完全避免耐药的发生。随着RASolute 303（一线PDAC，900例）和RASolute 304（辅助治疗）等III期试验的推进，以及更系统的生物标志物分析数据的积累，学术界对RMC-6236耐药谱系的认识将进一步深化。RAS靶向治疗已迈入一个全新的时代，但耐药困局的最终破解，仍需基础研究与临床实践的持续协同。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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