厄达替尼(Balversa/Erdafitinib)为众多尿路上皮癌患者带来了希望

　　01什么是膀胱癌（尿路上皮癌）？

　　在膀胱癌（尿路上皮癌）中，细胞在膀胱中异常生长形成肿瘤。大多数膀胱癌始于膀胱内层，称为尿路上皮。如果肿瘤扩散到膀胱外，则被认为是晚期膀胱癌。

　　02膀胱癌为什么会携带FGFR突变？

　　FGFR代表成纤维细胞生长因子受体。FGFR帮助细胞生长、存活和繁殖。在某些类型的癌症中，例如在某些膀胱癌病例中，控制FGFR的基因可能会发生突变（称为FGFR改变）。FGFR的突变会导致癌细胞发展，导致生长和扩散。

　　03有多少晚期膀胱癌患者携带FGFR突变？

　　大约有20%的膀胱癌患者携带有FGFR突变。

　　厄达替尼(Balversa/Erdafitinib)作为获批的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，在治疗携带FGFR突变的局部晚期或转移性尿路上皮癌时，疗效显著，为众多患者带来了希望。然而，单药使用厄达替尼面临着耐药性以及药物相互作用等问题，限制了其治疗效果。近年来，联合用药成为优化厄达替尼疗效、克服耐药难题的关键研究方向。接下来，我们就系统地了解一下厄达替尼的联合用药策略，为临床治疗提供参考。

　　一、谨慎应对药物相互作用：降低风险，确保疗效

　　依据酶抑制剂/诱导剂调整剂量：厄达替尼主要经由CYP2C9和CYP3A4代谢，所以在与影响这两种酶的药物联用时，必须格外小心。强效CYP3A4抑制剂，像酮康唑、克拉霉素这类药物，会让厄达替尼的血药浓度升高，大大增加不良反应出现的风险。要是不得不一起使用，建议适当降低厄达替尼的剂量，并且密切观察患者是否出现药物毒性反应。强效CYP3A4诱导剂，比如利福平、卡马西平，它们会显著降低厄达替尼的血药浓度，导致药物疗效大打折扣，因此要尽量避免联合使用。对于中度诱导剂，例如依非韦伦，如果在治疗初期需要联用，建议从8mg/天开始服用，然后根据第14-21天的血清磷酸盐水平，看是否需要调整到9mg/天。

　　合理安排与胃药/抗酸药的服用间隔：铝镁类抗酸药会影响厄达替尼的吸收，所以在服用这两种药物时，至少要间隔2小时。质子泵抑制剂，像奥美拉唑，它会持续提高胃液的pH值，这很可能干扰厄达替尼的吸收，所以在使用时需要评估是否有其他替代方案。

　　密切监测血清磷酸盐调节剂：厄达替尼有引发高磷血症的可能，所以当它与其他会影响磷酸盐水平的药物，比如磷酸盐结合剂、利尿剂一起使用时，在治疗初期（第14-21天），一定要密切监测血清磷酸盐水平，避免因为药物相互作用而干扰厄达替尼的剂量调整。

　　二、联合靶向药物：多通路阻断，攻克耐药难题

　　与EGFR抑制剂交叉抑制通路：虽然厄达替尼主要作用于FGFR，但研究发现它与EGFR抑制剂（如厄洛替尼）联合使用，有可能克服耐药问题。比如，HDAC抑制剂联合厄洛替尼，能够抑制EGFR/HER2信号通路，还能减少AKT、c-MET等代偿通路的激活，进而逆转EGFR-TKI耐药。类似的联合策略或许可以应用到厄达替尼与其他激酶抑制剂的联用中。

　　与抗血管生成药物协同作用：临床前的数据显示，厄达替尼联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗），可以增强抗肿瘤的效果。就像厄洛替尼与贝伐珠单抗联合使用，已经让非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期（mPFS）延长到了16.4个月，这充分显示出多靶点联合治疗的巨大潜力。

　　三、联合化疗：扩大治疗适用人群

　　与铂类化疗的序贯治疗策略：对于FGFR突变型尿路上皮癌患者，如果一线铂类化疗失败，厄达替尼可以作为挽救治疗方案。临床数据显示，厄达替尼单药治疗这类患者，ORR能达到40%，而且安全性也比较可控。要是需要将厄达替尼与化疗联合使用，要注意铂类药物可能会加重骨髓抑制，所以需要调整药物剂量，并密切监测血常规。

　　与紫杉类药物协同抗癌：研究发现，厄达替尼有可能通过抑制ABC转运体（如P-gp）来逆转紫杉醇的耐药性。厄洛替尼与紫杉醇联合使用，在乳腺癌治疗中已经显示出协同效应，类似的机制或许也适用于厄达替尼。

　　厄达替尼(Balversa/Erdafitinib)的临床试验数据：

　　厄达替尼(Balversa/Erdafitinib)的获批是基于一项多中心、开放性单臂试验BLC2001（NCT02365597）数据，该项试验纳入了87名患者。这些患者被诊断为局部晚期或转移性尿路上皮癌，且在先前接受的至少一次化疗中或化疗后出现疾病进展，同时患者具有某些FGFR3基因突变或FGFR2或FGFR3基因融合。患者接受厄达替尼Balversa（erdafitinib）的起始剂量为8mg每日一次，在第14天和第17天之间血磷水平低于5.5mg/dL目标值的患者，剂量增加至9mg每日一次。有41%的患者起始剂量增加至9 mg每日一次。一直使用，直到患者疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。客观反应率为32.2％，其中完全缓解率为2.3％，部分缓解率为29.9％。中位缓解持续时间为5.4个月。缓解者包括之前使用抗PD-L1或PD-1药物治疗无效的患者，大约四分之一的参与者之前接受过抗PD-L1/PD-1治疗。

　　厄达替尼(Balversa/Erdafitinib)的作用机制：

　　Erdafitinib是一种激酶抑制剂，根据体外数据与FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4结合并抑制它们的酶活性。Erdafitinib抑制FGFR的磷酸化和信号传导，并降低表达FGFR基因改变的细胞系的细胞活力，包括点突变、扩增和融合。因此，erdafitinib在表达FGFR的细胞系和来自肿瘤类型（包括膀胱癌）的异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。

　　厄达替尼(Balversa/Erdafitinib)适应症：

　　Balversa是一种激酶抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者，这些患者需满足以下条件：（1）有FGFR3或FGFR2基因突变，以及（2）在至少一种先前的铂类化疗方案进行中或化疗后出现疾病进展，包括新辅助或辅助铂类化疗方案治疗的12个月内。

　　厄达替尼(Balversa/Erdafitinib)的服用方法：

　　在启用Balversa治疗之前，先确认肿瘤标本有FGFR基因突变。Balversa(erdafitinib)的推荐起始剂量为8毫克（两片4毫克的药片），每天一次，根据血清磷酸盐（PO4）水平和14至21天的耐受性，剂量增加到9毫克（三片3毫克的药片），每天一次。可与食物或不与食物整片吞服。

　　厄达替尼(Balversa/Erdafitinib)的不良反应:

　　最常见（发生率＞20%）的不良反应（含实验室检查异常）为：高磷血症、指甲异常、口腔炎、腹泻、血肌酐升高、碱性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白降低、血钠降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、疲劳、口干、皮肤干燥、低磷血症、食欲下降、味觉障碍、便秘、血钙升高、干眼、手足综合征、血钾升高、脱发、中心性浆液性视网膜病变。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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