宗格替尼(Hernexeos/Zongertinib)针对HER2突变型非小细胞肺癌设计的一款口服靶向药

　　HER2突变（即ERBB2突变）在非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者的发生率约为3%。其中，约90%的HER2突变类型为20号外显子插入突变（Exon 20ins）。临床前研究显示，宗格替尼对HER2突变胆管癌（SDC4-NRG1融合）、乳腺癌（V777L突变）模型均实现肿瘤完全消退；二期临床试验中，治疗肺癌ORR 71%，疾病控制率96%，中位无进展生存期12.4个月，靶病灶最大缩小43%；颅内缓解率64%，与全身疗效相当，碾压吡咯替尼的＜20%，实现了HER2突变晚期肺癌迄今为止最高的有效率。

　　宗格替尼（Zongertinib）作为不可逆共价结合型HER2抑制剂，可靶向结合野生型及突变型HER2受体（明确覆盖HER2外显子19-20酪氨酸激酶结构域（TKD）的点突变、插入/缺失突变，不含HER2扩增），抑制HER2磷酸化，阻断下游MAPK/PI3K信号传导（包括ERK磷酸化），诱导肿瘤细胞周期阻滞与凋亡，发挥抗肿瘤活性。在体外可抑制HER2 TKD激活突变肺癌细胞的增殖，体内异种移植模型中显示抗肿瘤疗效。相较于泛ERBB抑制剂，该药物对EGFR抑制作用更弱，可有效降低皮疹、腹泻等EGFR相关不良反应的发生率，提升患者用药耐受性。

　　该药物的FDA加速批准基于多中心、开放标签、单臂Ib期Beamion LUNG-1试验（NCT04886804），纳入105例既往接受过治疗、不可切除或转移性非鳞状NSCLC且HER2 TKD激活突变的患者，所有患者均接受过含铂化疗，其中34例曾接受过HER2靶向ADC治疗，患者接受宗格替尼120 mg每日一次口服，直至疾病进展或不可耐受毒性。1.既往接受含铂化疗、未使用过HER2靶向TKI及ADC药物的患者（n=71）：ORR为75%（95%CI:63,83），58%患者缓解持续时间≥6个月；2.既往接受含铂化疗联合HER2靶向ADC药物治疗的患者（n=34）：ORR为44%（95%CI:29,61），27%患者缓解持续时间≥6个月。该试验中，药物整体永久停药率为2.9%，剂量中断率28%，剂量降低率7%，安全性良好、耐受性可控；缓解持续时间（DoR）暂无官方明确分层统计数据，具体需以后续确证试验结果为准。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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