伊纳沃利昔布/伊那利塞(Inavolisib)在PIK3CA突变型乳腺癌中展现出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性

　　PIK3CA激活突变大约发生在35%~40%的激素受体阳性乳腺癌中。此类突变的存在是晚期乳腺癌患者的预后不良因素，同时也是对磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂治疗应答的预测性生物标志物。临床试验已证实靶向激素受体阳性乳腺癌关键致癌驱动因子的方案具有获益，包括内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，或联合PI3K–蛋白激酶B–哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K–AKT–mTOR）信号通路关键节点的抑制剂；然而，治疗耐药仍是临床实践中的主要挑战。驱动激素受体阳性局部晚期或转移性乳腺癌的三条关键致癌通路（雌激素受体、CDK4/6和PI3K）高度相互联系，并存在复杂的反馈机制。

　　伊那利塞是一种针对PI3K复合体p110催化亚基α异构体的超强效、选择性抑制剂，同时可促进突变型p110α降解。既往的PI3K抑制剂与标准治疗药物联合使用时会产生毒性反应和不可接受的副作用。伊那利塞增强的选择性p110α抑制作用及突变型p110α降解作用可带来更宽的治疗窗，使得伊那利塞联合标准治疗药物使用时能够实现持续的通路抑制。一项首次人体Ⅰ期研究（ClinicalTrials.gov编号：NCT03006172）表明，伊那利塞可以以每种药物的最大单药剂量与哌柏西利加氟维司群联合给药，未发生药物相互作用，具有可接受的副作用，并在PIK3CA突变型、激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌中展现出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。临床前和临床数据表明，携带发生在主要功能结构域（例如螺旋区、激酶区和C2区）的广泛PIK3CA热点突变的肿瘤，对伊那利塞单药或联合标准方案治疗PIK3CA突变型、激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌敏感。可能促成治疗适应与耐药。

　　在3期INAVO120试验中，对于PIK3CA突变、激素受体阳性、HER2阴性、内分泌耐药的晚期乳腺癌患者，与安慰剂联合哌柏西利加氟维司群相比，伊那利塞（一种PI3Kα抑制剂）以全剂量与CDK4/6抑制剂（哌柏西利）和内分泌治疗（氟维司群）联合给药，在研究者评估的无进展生存期（主要终点）方面带来了显著获益，且因毒性导致治疗中止的发生率较低。这些结果促使美国食品和药物管理局批准了该方案。在那次分析时，关于总生存期的中期数据尚未成熟。此外，这种三联组合的显著总生存期获益凸显了提高一线治疗有效性的重要性。多项转化研究表明，转移性乳腺癌在先前治疗期间进展后可能变得更加异质，这限制了后续治疗选择的疗效。因此，一线治疗的临床背景为干预癌症自然史以及预防或延迟肿瘤内异质性提供了重要机会。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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