塞尔帕替尼/赛普替尼(Retevmo/selpercatinib)辅助治疗改写早期RET融合肺癌诊疗格局

　　约30%~40%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者确诊时处于IB~IIIA期早期阶段，根治性手术联合围术期放化疗是当前标准治疗方案，但仍有高达三分之二的患者会出现疾病复发，最终进展为转移性疾病死亡。对于驱动基因阳性的NSCLC人群，免疫治疗获益有限，而靶向辅助治疗已在EGFR突变、ALK融合亚型中被证实可显著降低复发风险，奥希替尼、阿来替尼先后获批辅助治疗适应症。RET融合是NSCLC中明确的可靶向驱动突变，发生率约为1%~2%。塞普替尼（Selpercatinib）作为高选择性、强效且可穿透血脑屏障的RET抑制剂，已在全球多个国家获批用于晚期RET融合阳性NSCLC的治疗，在LIBRETTO-001及LIBRETTO-431等研究中展现出高缓解率与持久的疾病控制能力。但截至目前，尚无针对早期RET融合阳性NSCLC的辅助靶向治疗方案获批，塞普替尼在早期人群中的疗效与安全性尚未明确。为此，研究者开展了全球多中心III期LIBRETTO-432试验，系统评估塞普替尼辅助治疗的临床价值。

　　本研究为III期、跨国、双盲、随机安慰剂对照试验，入组年龄≥18岁、ECOG体能评分0~1分、经组织学确诊的IB~IIIA期RET融合阳性NSCLC患者，所有患者均已接受根治性局部治疗（手术或放疗，可联合辅助全身抗肿瘤治疗）。患者按1:1比例随机分配至塞普替尼组（体重≥50kg者160mg每日两次，体重<50kg者120mg每日两次，28天为一周期）或安慰剂组，治疗最长持续3年，分层因素包括疾病分期与既往根治性治疗类型。安慰剂组患者若出现疾病复发，可交叉接受塞普替尼治疗。研究主要终点为II~IIIA期人群中研究者评估的无事件生存期（EFS），事件定义为新发局部/转移病灶、局部治疗后病灶进展（经病理确认）或全因死亡。次要终点包括IB~IIIA期全人群EFS、盲态独立中心评审（BICR）评估的EFS、总生存期（OS）及安全性。结果显示，共纳入全球22个国家65个中心的151例患者，其中塞普替尼组75例，安慰剂组76例；II~IIIA期主分析人群共109例。数据截止时塞普替尼组中位随访24个月，安慰剂组27个月，两组分别有57%与50%的患者仍在接受试验治疗。在II~IIIA期主分析人群中，塞普替尼组2年研究者评估EFS率为92%，安慰剂组为61%，疾病复发、进展或死亡的风险比（HR）为0.17（95%CI 0.06~0.51，P<0.001），塞普替尼将疾病复发进展风险降低83%。IB~IIIA期全人群中，塞普替尼组2年EFS率为94%，安慰剂组为70%，HR为0.16（95%CI 0.06~0.48，P<0.001），获益趋势与主分析完全一致。BICR评估的EFS结果与研究者评估高度吻合，验证了疗效的稳健性。亚组分析显示，IIIA期、不吸烟、东亚人群等亚组均呈现一致的获益趋势。

　　安全性方面，塞普替尼组≥3级不良事件发生率为67%，安慰剂组为24%。最常见的≥3级不良事件为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（17%）与天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（19%），均可通过剂量调整或中断得到有效管理。塞普替尼组因不良事件永久停药率为17%，多数由1~2级不良事件导致，且大部分停药相关不良事件最终可缓解。试验期间共报告3例死亡，均发生于安慰剂组且由疾病进展导致，塞普替尼组无治疗期内死亡事件。总生存期数据目前尚未成熟。总之，LIBRETTO-432是首个证实RET抑制剂辅助治疗早期RET融合阳性NSCLC显著获益的III期临床试验。结果显示，根治性治疗后接受塞普替尼辅助治疗可大幅延长患者无事件生存期，降低超80%的疾病复发进展风险，且安全性特征与既往晚期研究一致，整体可控可管理。该研究结果填补了早期RET融合阳性NSCLC辅助靶向治疗的空白，与EGFR、ALK靶点的辅助治疗研究数据相呼应，进一步夯实了驱动基因阳性早期肺癌靶向辅助治疗的循证基础，同时也提示临床应将RET融合检测纳入各分期NSCLC的常规生物标志物检测流程，以指导精准治疗决策。随着随访时间延长，总生存期等长期终点数据将进一步验证该方案的临床价值，塞普替尼有望成为早期RET融合阳性NSCLC的标准辅助治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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