泰菲乐/达拉菲尼(Dabrafenib/Tafinlar)优化了BRAF突变阳性肿瘤的临床治疗策略

　　BRAF是RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）信号通路中的关键节点。正常细胞内该通路受到严格调控，有序传递细胞生长信号。当BRAF基因发生V600位点突变（最常见为V600E，缬氨酸被谷氨酸替换），突变蛋白构象改变，激酶活性持续升高，在缺乏上游生长信号刺激的条件下，仍可持续激活下游MEK与ERK激酶。持续的通路活化会促使肿瘤细胞异常增殖、抑制细胞凋亡，参与肿瘤形成。达拉非尼可高选择性抑制突变型BRAF激酶活性，阻断异常MAPK信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。

　　临床中达拉非尼一般不单独使用。多项研究显示，单用BRAF抑制剂可通过通路反馈激活或旁路激活快速产生耐药；部分情况下还可促进野生型BRAF细胞增殖，即旁观者效应。因此达拉非尼的标准方案为联合MEK抑制剂（曲美替尼）。该双靶点方案同时干预MAPK通路中BRAF、MEK两个环节，可提升抗肿瘤应答，延缓耐药发生。本品获批用于携带BRAF V600E或V600K突变的不可切除/转移性黑色素瘤，以及BRAF V600E突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。黑色素瘤与NSCLC人群均推荐达拉非尼联合曲美替尼方案。临床试验数据提示，该联合方案可延长患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。

　　达拉非尼为口服胶囊，每日两次给药。联合曲美替尼时，需要遵照医嘱规范服用，把控服药时间与剂量。治疗需由具备相关肿瘤诊疗经验的专科医师开展，用药期间持续评估疗效与不良反应。常见不良反应包括发热、皮疹、头痛、关节痛、乏力、恶心、呕吐、腹泻、光敏反应、出血，还可出现皮肤鳞状细胞癌（SCC）。皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤属于BRAF抑制剂较常见的皮肤毒性，需要定期进行皮肤检查；同时还需监测葡萄膜炎等眼部毒性以及肝功能异常。

　　达拉非尼的临床应用，优化了BRAF突变阳性肿瘤的临床治疗策略。该药物可为黑色素瘤、非小细胞肺癌患者带来生存获益，印证依据肿瘤分子特征开展精准治疗的思路。达拉非尼联合MEK抑制剂的方案，为应对靶向耐药提供了研究参考。该双靶点联合模式，也为其他依赖同类信号通路的肿瘤治疗提供借鉴，推动肿瘤个体化、精细化治疗研究不断发展。本品属于抗肿瘤处方药，需经肿瘤专科医师评估基因状态、病情与体能情况后使用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼(Tafinlar/Dabrafenib)改变了BRAF突变肿瘤的治疗格局

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