阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)为KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌提供后线靶向方案

　　阿达格拉西布为口服小分子抑制剂，可不可逆结合并抑制KRAS G12C突变蛋白。适用于经检测证实存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，且既往至少接受过一种系统性治疗。该药物实现了对KRAS G12C这一既往难以干预靶点的靶向干预。阿达格拉西布可特异性结合处于GDP结合失活状态的KRAS G12C突变蛋白，与第12位半胱氨酸残基形成不可逆共价结合，将KRAS锁定在非活化状态，阻止其转变为GTP结合活化状态，抑制下游MAPK信号通路异常激活，从而抑制肿瘤增殖。

　　KRAS G12C突变见于约13%的非小细胞肺癌，常和预后不佳相关。在阿达格拉西布问世前，该靶点缺少直接靶向治疗方案。关键临床试验数据显示，既往接受含铂化疗联合免疫检查点抑制剂治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，阿达格拉西布单药客观缓解率43%，中位缓解持续时间8.5个月，中位无进展生存期6.5个月。给药方式为每日两次口服，需整片吞服。与标准化疗相比，该靶向药物为口服给药，在研究中观察到更高的应答率。阿达格拉西布与索托拉西布作用机制相近，各自临床试验均观察到抗肿瘤应答，共同丰富了KRAS G12C突变肺癌的靶向治疗选择。阿达格拉西布的不良反应与药物作用机制及脱靶效应相关。常见不良反应包含胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐）、乏力、肝酶升高、肌酐升高。QT间期延长、间质性肺病/肺炎属于需要警惕的严重不良反应，治疗期间应监测心电图、电解质以及肺部相关症状。作为新型靶向药物，其长期安全性数据仍在持续积累。

　　阿达格拉西布的临床应用，为KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌提供后线靶向方案，其共价结合的作用模式，也为KRAS其他突变亚型以及其他难成药靶点的新药研发提供参考。本品属于抗肿瘤处方药，需肿瘤专科医师结合基因检测、既往治疗方案、脏器功能综合评估后方可使用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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