阿达沃塞替布(AZD1775/adavosertib)TP53突变患者的新选择?

　　TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生突变，不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同，最高的是子宫肉瘤，肺腺癌居中，达到了60%。TP53基因在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。TP53是一种重要的抑癌基因，在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡，TP53基因突变后，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，由抑癌基因转变为癌基因。

　　AZD1775是一个广谱抗癌靶向药，凡是有TP53的实体瘤均有获益的可能。根据临床试验结果，对于不分癌种的实体瘤总控制率为65%。对AZD1775有响应的肿瘤有卵巢癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部癌、大肠癌、皮肤癌等。一项研究中包括25例卵巢癌，7人治疗有效。本次试验涉及多个癌种176例评估效力的患者中，94例（53%）疾病稳定，疗效保持稳定超过6周以上，17例（10%）实现部分缓解，总控制率为63%。P53突变的患者中（19例）有效率为21%，而P53野生型的患者中（33例）有效率为12%。其中，卵巢癌、头颈部鳞癌患者获益最多。对于卵巢癌患者，TP53突变的患者，有效率21%；无P53突变的患者，有效率低于10%。对于难治性卵巢癌，总有效率达到43%，总生存期12.6个月。试验共入组了24名对铂类抵抗TP53突变卵巢癌患者（这类卵巢癌患者是最难治的一类）。结果：24例患者中，21例患者可评价疗效终点，总有效率为43%，其中1例患者病程延长，占5%。平均无进展生存期和总生存期为5.3个月（2.3至9个月）和12.6个月（9至19.7个月）。疗效维持时间最长的病人，已经超过了42个月，目前依然未见肿瘤复发。

　　此前，AZD1775经常被误以为直接靶向TP53基因，也就是理解AZD1775是TP53基因的靶向药，在做了一下检索发现AZD1775是WEE1抑制剂，由于TP53基因突变会导致癌细胞出现了基因损伤，而WEE1是基因损伤修复（DRR）通路的一个基因，所以影响基因修复的基因突变都可能与WEE1基因关联，逻辑上：由于细胞发现了基因突变比较多，所以会启动让WEE1过量表达增强活性，那么抑制WEE1的功能就让癌细胞的基因修复不能进行，导致癌细胞死亡。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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