阿达沃塞替布(AZD1775/adavosertib)为TP53基因突变癌症治疗带来了新的思路和希望

　　在癌症的治疗中，始终都围绕着一个主题-靶点。无论是什么癌种，都离不开一个靶点，精准医疗是我们共同期待的方向。今天就给大家介绍一个罕见却常被大家忽略，但却有着十分重要治疗意义的靶点，那就是-TP53。TP53基因是一个重要的抑癌基因，可使癌细胞凋亡，从而防止癌变，还具有帮助细胞修复基因缺陷的功能。但TP53突变就是TP53基因由抑癌基因转变成癌基因的过程，突变后不仅可导致其空间构象改变，还会丧失抑癌功能。TP53基因突变可以发生在多种恶性肿瘤中，往往有TP53基因突变的患者代表着预后更差，耐药概率越高。那我们能不能把TP53“变废为宝”，让本来促使癌细胞增长的它变成抑制癌细胞生长的呢？

　　WEE1是一个与TP53结合后可以形成致死效应的激酶。WEE1可以通过抑制CDK1/2的活性从而将细胞周期牢牢锁在G2/M期，使细胞的DNA可以有充足时间恢复。由于WEE1可以在调控肿瘤细胞周期和修复DNA发挥关键的作用，因此通过抑制WEE1的活性可以达到良好的肿瘤抑制作用。AZD1775是一款靶向WEE1的靶向药。那为什么一款WEE1抑制剂可以靶向TP53突变呢？当TP53基因出现突变时，会导致癌细胞出现了基因损伤，而WEE1是就是修复癌细胞损伤的关键基因。简单来讲，当人体内的细胞发现周围的“同伴（细胞）”发生了“变异（基因突变）”的时候，他们会喊来很多修复细胞的“医生（WEE1基因）”，但是这个医生不会分辨正常细胞和癌变细胞，只好对他，它们都修复。这也导致了本身癌细胞断裂要凋亡，WEE1修复后又好了可以正常扩散。那么这个时候，我们通过抑制WEE1就可以使癌细胞断裂后无法被修复，最终达到抗肿瘤作用。

　　实际上，AZD1775并非直接针对TP53基因的靶向药，而是一种WEE1抑制剂，它作用于特定的信号通路，为癌症治疗带来了新的思路和希望。WEE1蛋白激酶在细胞周期调控和DNA损伤修复过程中扮演着关键角色，它主要定位于细胞核，对周期蛋白依赖性激酶1-周期蛋白B（CDK1-CyclinB）复合物起着负调节作用，该复合物一旦激活，细胞就会进入有丝分裂过程。在正常细胞中，当DNA合成期（S期）时，WEE1激酶会磷酸化CDK1的第15位酪氨酸，从而抑制CDK1的活性；而在DNA合成后期（G2期），WEE1不仅会磷酸化CDK1，还会磷酸化组蛋白2B（H2B）的37位酪氨酸，抑制转录共激活因子核蛋白（NPAT）和RNA聚合酶Ⅱ的结合，并招募上游组蛋白1（Hist1）的分子伴侣HIR组蛋白细胞周期调控缺陷同源物A（HIRA），下调H2B表达，以此维系DNA-组蛋白的化学计量比，确保细胞周期的正常进行和DNA复制的准确性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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