阿武替尼联合德法替尼片(Avmapki Fakzynja Co-pack)治疗KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌

　　低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)是一种罕见的卵巢癌，具有隐匿性、持续性和最终致命性，主要由RAS/MAPK通路改变驱动。LGSOC与高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)截然不同，需要不同的治疗。与HGSOC相比，LGSOC复发率高，对化疗不敏感。这种疾病的治疗标准包括激素治疗和化疗。在阿武替尼+德法替尼联合疗法批准之前，没有FDA批准的专门针对KRAS突变复发性LGSOC的治疗方法。

　　AVMAPKI(avtometinib)抑制MEK激酶活性，同时也阻断上游RAF对MEK的补偿性再激活。RAF和MEK蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK(MAPK)途径的调节剂。阻断RAF和/或MEK会激活FAK，而FAK是药物耐药的关键介质。FAKZYNJA(defatinib)是一种FAK抑制剂，阿武替尼+德法替尼的组合旨在更完全地阻断驱动RAS/MAPK途径依赖性肿瘤生长和耐药性的信号。RAMP-201(NCT04625270)是一项开放标签、多中心2期临床试验，纳入了57名患有可测量KRAS突变复发性LGSOC的成年患者，以评估其疗效。患者需接受过至少一项既往全身治疗，包括含铂方案。KRAS突变状态通过前瞻性肿瘤组织局部检测确定。患者接受每周两次口服3.2mg avutometinib(第1天和第4天)和每日两次口服200mg defactinib，均在每个4周周期的前3周服用，直至病情进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结局指标是盲法独立审查委员会根据RECIST v1.1评估的总体缓解率(ORR)。另一项疗效结局指标是缓解持续时间(DOR)。

　　结果显示，阿武替尼+德法替尼联合治疗KRAS突变LGSOC患者，经盲法独立中心审查(BICR)确认的ORR为44%(25/57;95%CI:31-58)。在KRAS突变LGSOC患者中，中位DOR为3.3至31.1个月。试验中，最常见的不良反应(≥25%)包括实验室检查异常，包括肌酸磷酸激酶升高、恶心、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶升高、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、水肿、血红蛋白降低、丙氨酸氨基转移酶升高、呕吐、血胆红素升高、甘油三酯升高、淋巴细胞计数减少、腹痛、消化不良、痤疮样皮炎、玻璃体视网膜疾病、碱性磷酸酶升高、口腔炎、瘙痒、视力障碍、血小板计数减少、便秘、皮肤干燥、呼吸困难、咳嗽、尿路感染和中性粒细胞计数减少。在每个4周周期的前3周，avutometinib每周口服两次(第1天和第4天)，推荐剂量为3.2mg(4粒0.8mg胶囊)，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。推荐的defactinib剂量为200mg(一片)，在每个4周周期的前3周每天口服两次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。

　　通过加速评审途径批准的药物必须在更大规模的3期研究中验证其安全性和有效性。AVMAPKI+FAKZYNJA联合治疗的3期RAMP301试验(NCT06072781)将作为验证性试验，该试验评估了此联合治疗与标准化疗或激素治疗对有或无KRAS突变的复发性LGSOC患者的疗效。Verastem表示，除了可能支持将加速批准转为全面批准外，这项3期研究还可能支持将此药物组合扩展到无论KRAS突变状态如何的LGSOC的治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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