塞利尼索/希维奥(Selinex/Selinexor)联合地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤

　　多发性骨髓瘤（MM）属于单克隆浆细胞异常增殖引发的恶性疾病，在全球多国血液系统肿瘤中发病率位列第二，老年人群为高发群体。疾病特征为异常浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白或其片段，进而造成靶器官损伤，典型临床表现为高钙血症、肾功能损伤、贫血以及溶骨性病变，也就是临床所说的“CRAB”症状。免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体等新药的陆续上市，革新了多发性骨髓瘤的治疗格局，患者中位生存期由既往3～4年延长至8年以上。但该疾病目前仍无法根治，绝大部分患者最终会出现疾病复发。

　　塞利尼索作为一种口服的小分子XPO-1选择性抑制剂也成了MM的新型治疗药物。基于STORM临床试验数据，2019年7月3日美国食品药品监督管理局批准塞利尼索与地塞米松联合用于治疗既往接受过≥4种疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。塞利尼索能选择性地与XPO-1的半胱氨酸528残基共价结合，占据货物蛋白的结合位置，阻断XPO-1的核输出功能，肿瘤抑制因子等货物蛋白的核输出被阻断并在细胞核内累积，促进癌细胞凋亡。此外在MM中，在糖皮质激素存在的情况下，塞利尼索阻断XPO-1导致糖皮质激素受体的核积聚和激活。当塞利尼索与地塞米松联用时，还可诱导GR的表达，增强GR的转录活性，同时也抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径。在复发、耐药的MM细胞株中观察到高水平的核因子κB(NF-κB)，XPO-1导致内源性的NF-κB抑制物IκB快速核输出，从而减弱了IκB结合阻断NF-κB转录活性的作用。塞利尼索可以介导IκB的核保持和功能激活，而PI通过阻断胞质和胞核中的蛋白酶体来阻止多种蛋白质的降解，可以阻断IκB的磷酸化降解，PI与XPO-1抑制剂的协同作用增强了对NF-κB活性抑制。

　　依托XPO‑1靶点的独特作用模式，塞利尼索可通过调控抑癌蛋白、糖皮质激素受体以及NF‑κB等多条通路发挥抗肿瘤效应，与蛋白酶体抑制剂存在协同机制，为多线治疗失败的复发难治多发性骨髓瘤提供全新的治疗思路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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