达拉松西布(Daraxonrasib/RMC-6236)突破KRAS G12C靶向局限为胰腺癌患者带来希望

　　KRAS是高频致癌基因，突变后持续激活，驱动肿瘤增殖。索托拉西布、阿达格拉西布仅靶向KRAS G12C，通过共价结合锁定失活状态，用于非小细胞肺癌、结直肠癌，但多数患者后续会出现耐药。RMC-6236属于泛RAS抑制剂，作用逻辑完全不同：不局限单一突变亚型，靶向活化状态的RAS，同时覆盖KRAS、NRAS、HRAS多种突变及野生型RAS；药物先结合亲环蛋白A（CypA），通过空间位阻阻断RAS下游信号传导，以此规避G12C靶向药常见的旁路耐药。

　　RMC-6236走的是另一条思路，被归为泛RAS抑制剂。它不挑亚型。前面几款药只认G12C，而RMC-6236针对的是处在开（活性）状态的RAS，同时覆盖KRAS、NRAS、HRAS的多种突变型和野生型。机制上，它先和一个叫亲环蛋白A（CypA）的蛋白结合，再一起卡在RAS和下游蛋白之间，从空间上挡住信号往下传。这个设计的逻辑很直白：既然耐药常常来自野生型RAS顶上来以及换个RAS突变绕过去这两种情况，那就把这一整片一起压住，让肿瘤能钻的空子更少。胰腺癌超过九成由RAS通路驱动，是RMC-6236数据最扎实的一个癌种，已经有两项研究发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。一项是三期随机对照研究#RASolute302，2026年发表。500位经治（也就是一线治疗后进展）的转移性胰腺癌患者，随机分成两组：一组用RMC-6236，一组用研究者选择的化疗。总生存期（OS，指从入组到去世的时间）在二线人群里几乎翻了一倍，风险比0.40（这个数字越小，代表相比化疗的获益越大）。安全性上，≥3级不良反应的发生率RMC-6236是61.8%、化疗是69.6%；因为治疗相关副作用而停药的比例，RMC-6236只有1.2%，化疗是11.2%。另一项是更早的一/二期研究RMC-6236-001。其中26位KRAS G12突变、二线、用300 mg剂量的胰腺癌患者，ORR 35%，中位缓解持续8.2个月，中位PFS 8.5个月，中位OS 13.1个月。这项研究里，≥3级的治疗相关不良反应约占30%，常见的是皮疹、腹泻、恶心、口腔炎、呕吐和乏力。

　　泛RAS方案并非彻底解决RAS肿瘤的终极方案，新的耐药机制已经被发现，包括MYC扩增、YAP/TAZ通路激活、CDK8介导的微环境重塑等；同时药物会抑制正常组织野生型RAS，带来皮疹、口腔炎、腹泻等胃肠道与皮肤毒性，存在剂量限制。RMC-6236为G12C耐药患者提供全新方向，胰腺癌证据最为成熟，肺癌仅有早期数据，结直肠癌尚处于临床前探索阶段，该药本身依旧面临耐药与毒性两大挑战，后续仍有大量研究待推进。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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