吡托布鲁替尼(Jaypirca/pirtobrutinib)为BTK耐药风险的初治患者提供全新口服靶向方案

　　慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）好发于中老年人群，既往一线标准方案包含化疗免疫治疗BR方案，但化疗存在骨髓抑制等毒性，且部分患者后续会出现BTK靶点耐药。传统共价BTK抑制剂虽已用于一线，但一旦发生C481位点突变就会失效。吡托布鲁替尼作为全球首款非共价BTK抑制剂，本次获批填补了初治CLL/SLL人群的治疗选择，可覆盖野生型及C481突变BTK，突破传统共价BTK抑制剂的耐药瓶颈。BRUIN CLL-313研究显示其相比传统BR方案带来显著PFS获益，且整体安全可控，房颤/房扑风险保持稳定，为不耐受化疗、以及后续存在BTK耐药风险的初治患者提供全新口服靶向方案。

　　吡托布鲁替尼作为一种非共价、可逆的ATP竞争性抑制剂，它不直接与BTK蛋白的C481位点形成共价键，而是通过独特的结合模式暂时性地阻断BTK的ATP结合位点。下游效应:这种结合抑制了BTK的自身磷酸化及其下游信号通路（如PLCγ2），从而阻断了B细胞受体（BCR）信号传导，最终抑制恶性B细胞的增殖并诱导其凋亡。由于是可逆结合，停药后BTK功能可较快恢复，为联合用药或序贯治疗提供了灵活窗口。吡托布鲁替尼全球首创非共价机制第一代（伊布替尼）和第二代（阿卡替尼、泽布替尼）BTK抑制剂均为共价结合，长期使用极易因BTK蛋白C481位点突变而产生获得性耐药。吡托布鲁替尼作为首创的非共价（可逆）抑制剂，不依赖与C481位点结合，能有效克服现有BTK抑制剂的耐药问题，为后线患者提供关键的“救援”选择。

　　随着靶向治疗普及，CLL/SLL的治疗格局已从传统化疗、免疫化疗，过渡到以BTK抑制剂、BCL-2抑制剂及抗CD20单抗为主的精准治疗时代，其中BTK抑制剂已成为治疗基石。但传统共价BTK抑制剂的耐药问题困扰着临床，据数据显示，约半数患者使用后会出现耐药，导致疾病进展，且耐药后治疗选择有限、预后较差，这一需求长期未被满足。吡托布鲁替尼的出现，改变了这一困境，其CLL/SLL适应症的获批，基于充分的权威临床研究支撑。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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