该突变称为C481S,可引起BTK激酶结构域的构象变化,从而阻止
这些下一代抑制剂的共同之处在于,它们都是以非共价的方式可逆地与BTK结合。 而仅有的两款获批的BTK抑制剂依鲁替尼和Calquence,则都是与BTK的C481结构域共价且不可逆地结合。Arqule宣布在慢性淋巴细胞白血病治疗方面取得成功的依据是临床研究ARQ531的结果 ,它甚至可能是针对C481S突变患者的疗法首次被证实有效。
据说,该单一案例发生的临床试验并非选择性的招募C481S突变患者。 相反,它的招募标准是BTK抑制剂治疗失败的患者, 他们在接受Calquence治疗时,疾病出现了进展。之后,才检测确定他们的C481S状态。
在去年美国血液学会年会(ASH)的早期海报中, Arqule报告了一例部分缓解病例,但该患者的淋巴瘤并未被认为是C481S阳性;而确定为C481S突变阳性的8名受试者经ARQ531临床试验治疗后,在那时疾病表现稳定。
这些发现激起了一个独特的观点,即非共价结合型BTK抑制剂不仅具有抗C481S突变型BTK的活性,而且还具有抗野生型激酶的活性。 毕竟,仅依据它们不与C481结合位点相互作用的事实,可能无法排除其对野生型BTK的活性。
在与EGFR突变型肺癌无关的生理环境中,类似的思维指导了Astrazeneca靶向药物Tagrisso的开发。 针对EGFR-T790m的疗效使Tagrisso得以被特别批准用于治疗具有这种耐受性突变且经EGFR抑制剂治疗失败的患者;随后,该药物被批准用于更广泛的EGFR阳性人群的一线治疗。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.
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