维奈妥拉/维奈妥拉/维奈托克(Venclexta)治疗CLL耐药的潜在机制

      鉴于BCL-2在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中的重要作用，在多种类型血液系统恶性肿瘤中过度表达，且与耐药性的形成相关，Venetoclax作为可口服的B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，成为血液系统肿瘤治疗领域的研究热点。

　　维奈妥拉是一种可诱发CLL细胞凋亡的口服BCL-2抑制剂， Venetoclax单药治疗提高了预后极差的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的缓解率，但极易出现治疗后复发。Brenda J Chyla 等报道了一项维奈妥拉单药治疗CLL耐药的潜在机制研究。

　　研究者运用Brunello文库对淋巴瘤SUDHL4细胞株进行CRISPR筛查，发现了促凋亡基因的突变，包括PMAIP1（N=4）、BAX（N=2）和BAD（N=1），可能参与VEN耐药性的发生。

　　在临床样本中观察到一些改变，包括BCL2和其他BCL-2家族成员中的一些不同突变。在给药前和停药后采集外周血或骨髓标本，用全外显子组和两个靶向测序板方法分析43例pts的DNA.对24例患者治疗前后的成对CD19+样本进行RNA序列分析。结果显示：发现已知的Venetoclax耐药因子，关键凋亡基因BCL2L1（BCL-XL）、MCL1和BCL2A1在疾病进展时表达增加，同时也观察到BCL2和HRK表达减少，PMAIP1的表达减少。37例有疾病进展的患者中，15例存在获得性BCL2突变（CLL 14例， Richters 1例）；6例存在获得性BCL2突变，9例存在获得性BCL2突变2-4个。

　　研究者指出，目前研究提示BCL2突变是亚克隆的，需要进一步的数据来评估它们在单药抗药性中的作用。VEN耐药的出现可能是多因素的，通过获得性突变和基因表达模式的改变来调节凋亡家族成员。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.点击拓展阅读：维奈妥拉/维奈托克(VENCLEXTA)服用参考说明以及不良反应说明

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