依维莫司用于晚期肾癌二线治疗的疗效与安全性的国际多中心Ⅱ期临床试验

　　依维莫司是一种口服的雷帕霉素(mTOR)抑制剂是西罗莫司又称雷帕霉素即rapamycin的衍生物，适用于：舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌。依维莫司片为mTOR的选择性抑制剂，是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。药理研究显示，依维莫司片可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，从而抑制mTOR的活性，导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核生物延伸因子4E-结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司片还可使血管内皮生长因子（VEGF）的表达减少。

　　RECORD4 研究是一项用于评价依维莫司用于晚期肾癌二线治疗的疗效与安全性的国际多中心Ⅱ期临床试验，入组的主要标准为既往接受一线标准治疗后进展的晚期肾透明细胞癌或透明细胞为主的肾细胞患者，这些一线治疗包含了目前指南所推荐的舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、培唑帕尼（帕唑帕尼）以及干扰素等，二线接受依维莫司 10 mg Qd 治疗。 主要的研究终点为无进展生存，次要研究终点为总生存以及安全性。共入组 134 例患者，中位年龄 58 岁，MSKCC评分好中差分别为：55%：33%：12%。研究结果显示，总体客观有效率为 7.5%，大部分患者的最佳疗效为疾病稳定（67%），中位无进展生存时间为 7.8 个月，中位总生存未达到。

　　根据患者既往一线治疗情况，分为舒尼替尼治疗组（58 例）、其他 TKI 治疗组（62 例）以及干扰素治疗组（14 例）进行亚组分析，结果显示三组客观有效率分别为 6.9%、4.8%、21.4% ，中位 PFS 分别为 5.7 个月、7.8 个月、 12.9个月。 依维莫司是基于 RECORD1 研究获得批准上市用于晚期肾癌的二线治疗，但应该来说 RECORD1 研究并非纯粹的二线治疗，国内依维莫司注册临床研究 L2101 研究同样如此，因此 RECORD4 研究解决了这个问题，它是一项纯粹的晚期肾癌二线治疗的临床研究。研究显示的依维莫司治疗的中位 PFS 为 7.8 个月，这是目前所有临床研究中二线靶向治疗获得的 PFS 最长的，超过了 AXIS 研究、INTORSECT 研究、RECORD1 研究。

　　而在亚组分析方面，一线接受舒尼替尼治疗的患者中，二线依维莫司获得的中位 PFS 为 5.7 个月，优于AXIS 研究中阿昔替尼的 4.8 个月、RECORD 研究中依维莫司的 3.7 个月，中位 OS 比较方面，RECORD4研究的中位 OS 未达到（18+个月），同样优于 AXIS 研究中阿昔替尼的de 15.2 个月、RECORD1 研究依维莫司的 14.8 个月。

　　在干扰素治疗人群中，二线依维莫司获得的中位 PFS 达到 12.9 个月，与阿昔替尼疗（12.1 个月）类似，要优于其他靶向药物的数据。但是，RECORD4 研究的样本量偏小，并非为随机对照研究，尤其是目前 NCCN 指南作为 1 类证据推荐的二线靶向药物依维莫司与阿昔替尼来说，尚需要开展头对头的随机对照研究以明确疗效优劣。但对于依维莫司来说，RECORD4 研究进一步明确了其在晚期肾癌靶向治疗的二线治疗疗效，尤其研究纳入了 50 例亚洲患者，其中大部分为中国患者，因而该药对于目前中国的临床治疗具有一定的指导价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！

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