晚期前列腺癌患者口服瑞卢戈利(relugolix)疗效及安全性如何？

       雄激素剥夺治疗（angdrogen-deprivation therapy,ADT）是晚期前列腺癌的重要治疗方法。目前用于ADT的标准药物是可注射的促黄体激素释放激素（LHRH）受体激动剂，如亮丙瑞林，但其在治疗初期会导致睾酮水平的激增并且需要一定时间才能达到治疗效果。

　　瑞卢戈利是一种口服的促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，可在短期内迅速实现对垂体释放LH和FSH的同时抑制，并被多项临床Ⅰ期和Ⅱ期研究证实可降低睾酮水平。与亮丙瑞林相比，瑞卢戈利治疗晚期前列腺癌的疗效和安全性尚不清楚。因此，该项Ⅲ期试验（HERO试验）旨在评估针对晚期前列腺癌患者，口服瑞卢戈利（120 mg , QD）的临床疗效及其安全性。

　　该研究按照2:1的比例将晚期前列腺癌患者随机分配到瑞卢戈利组和亮丙瑞林组，前者每日口服120mg瑞卢戈利，后者每3个月注射一次亮丙瑞林，为期48周。研究的主要终点是在48周内实现睾酮水平持续下降至去势状态（<50 ng/dL）。次要终点包括主要终点的非劣效性、治疗第4天即达到去势水平、治疗第15天达到显著去势水平（<20 ng/dL）。该研究还在亚组水平上分析了治疗终止后睾酮水平的恢复情况。

　　研究共纳入930名患者，其中622名患者接受瑞卢戈利治疗，308名患者接受亮丙瑞林治疗。瑞卢戈利组中，有96.7％的患者在48周内实现睾酮水平的持续去势（95％CI,94.9%~97.9%），而亮丙瑞林组则为88.8％（95％CI,84.6%~91.8%）。二者的差值为7.9%（95％CI,4.1%~11.8%），提示瑞卢戈利的非劣效性和优效性（优效性P值<0.001）。

　　各关键次要终点均提示瑞卢戈利的疗效优于亮丙瑞林（P<0.001）。56.0％的口服瑞卢戈利的患者在开始治疗后的第4天即可达到去势水平，而接受亮丙瑞林治疗无1例患者在治疗有第4天达到去势水平。研究对184例患者进行睾酮恢复情况的随访，结果显示瑞卢戈利组在中断治疗90天后平均睾酮水平恢复至288.4 ng /dL,而亮丙瑞林组则恢复至58.6 ng /dL.所有患者中，瑞卢戈利组的主要不良心血管事件发生率为2.9％，而亮丙瑞林组为6.2％（HR , 0.46 ; 95％CI,0.24~0.88）。瑞卢戈利组平均在第4天迅速达到去势水平，而亮丙瑞林组则首先表现为睾酮水平激增至600ng/dL,然后约在第29天降至去势水平。瑞卢戈利的迅速去势作用不仅有效避免了睾酮水平激增所带来的风险及症状，同时也为放疗或者化疗等辅助抗肿瘤治疗奠定了基础。

　　口服瑞卢戈利的另一优势是其在停药90天后，患者的平均睾酮水平可恢复至正常水平，明显优于亮丙瑞林组（54％vs. 3％）。该发现对接受间歇性ADT治疗的患者（如在放疗的基础上接受短期ADT治疗以增加放疗敏感性的患者），或由于出现严重并发症而需要中断ADT治疗的患者可能有重要的临床意义 。

　　更重要的是，治疗48周后瑞卢戈利组的主要心血管不良事件发生风险比亮丙瑞林组下降54％，进一步的亚组分析表明，二者之间的此种差异在已有心血管危险因素的患者中更明显。值得注意的是，尽管目前前列腺癌的治疗方法有了明显改善，心血管原因导致的死亡已经成为前列腺癌患者的主要死因（27％~34％），因此亮丙瑞林导致的心血管风险增加是不容忽视的。

　　研究结果表明，晚期前列腺癌患者中，口服瑞卢戈利可迅速、持续地抑制睾酮水平，疗效优于亮丙瑞林，且其安全性显著优于亮丙瑞林（主要不良心血管事件发生风险下降54%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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