阿来替尼/艾乐替尼(ALECTINIB)治疗ALK融合的疗效和安全性如何？

       ALK融合是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。随着一代、二代ALK-TKI的国内获批上市，如何选择合适的药物成为大家热议的话题。近期，一项国内研究分析了一代TKI克唑替尼一线治疗时，患者未出现耐药情况下切换成二代TKI阿来替尼治疗的疗效与安全性，为ALK-TKI一线治疗切换用药增添新证据。

　　国内肺癌ALK靶向治疗的现状是ALK融合阳性的患者是第一个晚期肺癌中中位生存时间超过5年的亚组人群，故将ALK阳性称为‘钻石突变’。目前，ALK融合阳性患者一线接受了阿来替尼治疗之后，5年生存率达62.5％。国内外众多一代、二代和三代ALK-TKI获批上市，并且2021年美国癌症研究协会（AACR）公布了四代ALK-TKI正在开展临床研究的消息。在中国，布加替尼、劳拉替尼及恩沙替尼还未获批一线治疗的适应证，所以我国ALK融合阳性的患者初始治疗中能选择的靶向治疗药物主要是一代克唑替尼、二代阿来替尼或塞瑞替尼。因此，ALK融合阳性的患者究竟选择一代还是二代靶向药物，便成为临床医生和患者关注的话题。

　　此前在以华人为主的亚太地区开展的关于靶向药阿来替尼Ⅲ期临床研究ALESIA的结果显示，相比克唑替尼，阿来替尼应用于ALK阳性患者，中位无进展生存期（PFS）有显著延长；且国际研究ALEX和日本的J-ALEX研究也验证了此结果。而塞瑞替尼中位PFS优势较弱，且其临床不良反应也令人担忧。因此，《中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南》（2020版）也将阿来替尼作为ALK融合阳性患者一线治疗的Ⅰ级优选推荐。虽然ALK融合阳性发生率较低，但中国肺癌患者基数大，ALK融合阳性NSCLC患者依旧是一个不可忽视人群。在阿来替尼未获批一线治疗适应证之前，大部分ALK融合阳性患者选择一线接受克唑替尼治疗。

　　Ⅲ期临床ALEX研究结果显示，接受阿来替尼一线治疗的患者中位PFS是34.8个月，而克唑替尼一线治疗中位PFS为10.9个月，可见阿来替尼在ALK融合阳性NSCLC患者中表现出更优的PFS.值得注意的是，ALUR III期研究显示，阿来替尼在经过克唑替尼或化疗失败的ALK融合阳性NSCLC的中位PFS达到了10.9个月（HR 0.20，P＜0.001）。单从数据来看，阿来替尼在一线使用的PFS较二线治疗相对更长。由此引发了临床医生的思考：一代TKI克唑替尼一线治疗时，患者未出现耐药情况就切换成二代TKI阿来替尼，是否会显示出疗效的提升？研究团队也获得了合适的时间窗口。2020年一月阿来替尼纳入医保，价格与克唑替尼相近，患者的经济负担得到一定程度的缓解。因此，研究团队开展了该前瞻性真实世界研究，以期优化一线使用克唑替尼的ALK融合阳性NSCLC患者的治疗。

　　开展该研究的过程中，成功纳入53例接受克唑替尼一线治疗但尚未发生耐药的ALK融合阳性NSCLC患者，中位年龄为51岁，女性多于男性（女性占62.3%）；受试者体力状态均较好，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1分者占98.1%；绝大多数（96.2%）患者为非鳞状NSCLC,晚期为主，III、IV 期患者分别占33.9%和60.4%；其中超一半（58.5%）患者具有胸内转移，77.4%的患者具有胸外转移。研究结果显示，克唑替尼一线治疗患者客观缓解率（ORR）为54.7%，疾病控制率（DCR）为100%，在一线克唑替尼未进展的情况下就切换阿来替尼治疗后ORR为73.6%，DCR为100%，令人鼓舞的是90.5%的患者在使用阿来替尼后肿瘤进一步缩小，意味着该药物显示出了良好的抗肿瘤活性。

　　药物不良反应是临床实践和患者普遍关注的另一大问题。在该研究中一线使用克唑替尼治疗的患者有34%因为不良反应切换成阿来替尼。在临床实践中，不良反应对患者临床用药选择产生了一定影响。靶向药可能出现的不良反应包括肝功能和视觉异常等，该真实世界研究显示，阿来替尼治疗患者3-4级不良事件发生率为0%，较克唑替尼显著降低，进一步证实了阿来替尼的良好安全性。阿来替尼的不良反应发生率低，可提高患者治疗依从性、保证患者长期用药生活质量、降低不良反应处理费用，这也从另一方面说明了阿来替尼是 ALK融合阳性NSCLC患者的良好治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：患者使用艾乐替尼/阿来替尼(ALECTINIB)期间要注意些什么？

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