PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用,其通路的主要三个节点PI3K、AKT和mTOR已成为肿瘤治疗的关键靶点,靶向这些节点的不同类型的抑制剂正在研究开发中,
研究在2010年10月开始,是一项多中心、开放标签、剂量递增研究,共纳入134例成人患者。PIK3CA野生型患者共7例,其中ER-/ HER2-乳腺癌5例(剂量递增阶段1例,剂量扩大阶段4例)。最常见的原发肿瘤部位有乳房(n = 36; 26.9%),结直肠(n = 35; 26.1%)和头颈部(n = 19; 14.2%)。86例(64.1%)患者处于III期或IV期,所有患者均接受过抗肿瘤治疗。最大耐受剂量(MTD)为400mg Qd和150mg Bid.在MTD /Ⅱ期推荐剂量之后,打开扩张臂,以进一步评估药物安全性和该剂量下的初步疗效。在剂量递增阶段(n=76),PIK3CA突变实体瘤患者接受30~450mg Qd或120~200mg Bid的阿培利司治疗。在剂量扩张阶段,PIK3CA突变实体瘤患者(n=51)和PIK3CA野生、ER+/HER2—乳腺癌患者接受400mg Qd的阿培利司治疗。治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、患者退出研究或研究者决定终止。截至2015年2月5日,130例(97.0%)患者已停药,78.4%患者是因为疾病进展。
肿瘤总缓解率为6.0%(n = 8; 1例子宫内膜癌患者完全缓解,宫颈癌,乳腺癌,子宫内膜癌,结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解)。70例(52.2%)患者病情稳定,其中13例(9.7%)患者维持24周以上。疾病控制率(疾病反应、疾病稳定)为58.2%。疾病控制率最高的是宫颈癌患者(100%,5/5)、其次是头颈部癌(68.4%,19/13),ER+/HER2-乳腺癌(60.9%; 23/14)。在剂量递增阶段,共9例患者出现了剂量限制性毒性(DLT)。有9例患者的治疗剂量达为450mg/d,其中4例出现了3级恶心或3级高血糖的DLT.有5例患者治疗剂量为200mg Bid,其中4例出现高血糖的DLT.在小于400mg Qd的患者中未发现DLTs.69例(51.5%)患者出现高血糖,其中32例(23.9%)患有3/4级毒性。共有57例患者(42.5%)发生与药物相关的3/4级不良事件(AEs),其他最常见的是呕吐(3.0%)和疲劳(3.0%)。
总体来说,
阿培利司治疗晚期实体瘤患者的疾病控制率(DCR)为58.2%,在治疗PIK3CA野生型、ER+/ HER2-乳腺癌患者和其他PIK3CA突变的晚期实体瘤患者表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。此前研究认为PI3K的活化途径是多通路的,虽然尝试过PI3K抑制剂单独治疗,但临床效果非常有限,所以研究主要集中在联合用药。但是联合用药不可避免地会出现药物毒性叠加,如何平衡药物之间的效力和毒性也是一个难题。
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