TP53基因突变是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的典型特征,通常TP53突变常常导致合成突变型p53蛋白,从而使其功能活性增强,这种情况的发生与HNSCC的治疗耐受和局部复发率高有关。然而,目前很少有专门针对突变型p53蛋白的药物,这已成为临床上急需解决的一个焦点问题。近日,来自意大利IRCCS Regina Elena国立癌症研究所的Federica Ganci研究团队利用基因组测序分析和PDX肿瘤动物模型等技术对这一问题进行了非常深入的研究,发现PI3K抑制剂
Federica Ganci研究团队在这项研究中鉴定了头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)突变型p53的相关功能,这些功能可作为HNSCC临床试验的药物靶点。他们的研究确定MYC是HNSCC中突变p53活性的关键介质,PI3K抑制剂能够影响突变型p53-MYC依赖性基因的表达。并且值得关注的是,突变型-p53-MYC依赖性基因的表达下调与HNSCC中PI3Ka选择性抑制剂
在这项研究中,Federica Ganci研究团队首先利用基因集合富集分析(GSEA)技术对携带TP53错义突变与野生型P53 HNSCC肿瘤组织进行了对比分析,结果发现,在TP53错义突变的HNSCC肿瘤组织中,多条信号通路中的一些基因高表达,这包括上皮-间质转化相关基因、TGFß、MYC等。通过进一步对Ca127等细胞系转录组的分析,发现其中MYC受TP53突变影响最大,而且鉴定出了一个MYC-22基因panel,通过对来自其他肿瘤的TCGA队列中MYC-22基因panel表达的评估表明,在肺癌、结肠癌和乳腺癌中,P53突变型肿瘤组织中这22个基因的表达更高。
为了进一步明确这个MYC-22基因panel的特征,Federica Ganci研究团队利用siRNA技术分别在Cal27、FaDu和Detroit 562细胞系中确认了MYC敲除或者P53敲除后均可导致MYC-22基因panel表达下降,这表明MYC和P53直接控制MYC-22基因panel的表达。
由于MYC-22基因panel能够精确预测HNSCC的临床结果,并且在突变型p53表达细胞和肿瘤组织中高度表达,Federica Ganci研究团队推测,能够抑制该基因panel表达的化合物,可能是对抗突变型p53相关致癌功能的有力工具。因此,作者又通过对LINCS数据库以及ClinicalTrials.gov网站数据的整合分析,找出5个有研究价值的化合物。有趣的是,受这5个化合物影响的信号通路都与PI3K-Akt-mTOR信号传导有关。这些数据表明PI3K抑制剂可能可以用于p53突变型HNSCC的治疗。鉴于PI3K抑制剂阿培利司 (Alpelisib)近来在HNSCC的治疗中显示有效,因此,Federica Ganci研究团队接下来就对PI3K抑制剂阿培利司 (Alpelisib)是否通过影响MYC-22基因panel的表达而发挥作用进行了深入研究。他们利用Cal27和FaDu两个细胞系以及HNSCC PDX模型分别证明了阿培利司可以使MYC-22基因panel的表达下降。
最后,为了探讨
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