在全球范围内，每年有33.4万人被诊断为晚期乳腺癌（aBC）。约40%的HR+/HER2-亚型患者存在PIK3CA突变，该突变会刺激肿瘤生长，并且与治疗应答不佳、预后很差相关。作为一款口服小分子α特异性磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，在携带PIK3CA基因突变（常见的突变有E542K、E545K和H1047R）的乳腺癌细胞系中，alpelisib显示出抑制PI3K通路中下游靶标磷酸化的能力，并具有抑制细胞增殖作用。阿培利司（商品名PIQRAY,编号BLY719）于2019年5月24日获FDA批准上市，2020年7月获得欧盟批准上市，与内分泌疗法fulvestrant联用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性、携带PIK3CA突变的绝经后女性以及男性的晚期或转移性乳腺癌。
阿培利司在绝经后妇女和绝经后HR +，HER2晚期(局部复发或转移性)乳腺癌的男性和男性中，对阿培利司和fulvestrant联合进行的一项关键性III期，随机，双盲，安慰剂对照研究进行了评估。或在以芳香化酶抑制剂为基础的治疗(使用或不使用CDK4 / 6组合)治疗后或之后复发。
共有572名患者入选两个队列，一个队列患有PIK3CA突变，一个队列未患有PIK3CA突变的乳腺癌。患者被随机接受1：1比例的阿培利司300 mg加氟维司群或安慰剂加氟维司群。根据肺和/或肝转移的存在以及先前用CDK4 / 6抑制剂治疗进行分层。在具有PIK3CA突变的队列中，将169名具有一个或多个PIK3CA突变的患者(仅C420R,E542K,E545A,E545D [仅1635G> T]，E545G,E545K,Q546E,Q546R,H1047L,H1047R或H1047Y随机接受)与氟维司群合用172例患者随机接受安慰剂与氟维司群合用。在该队列中，有170名(49.9%)的患者发生肝/肺转移，有20名(5.9%)的患者先前接受过CDK4 / 6抑制剂治疗。患者的中位年龄为63岁(范围：25至92岁)。44.9%的患者年龄在65岁或以上且≤85岁。其中包括白人(66.3%)，亚裔(21.7%)和黑人或非裔美国人(1.2%)。研究人群包括一名参加PIK3CA突变队列并接受阿培利司和氟维司群治疗的男性受试者。66.0%和33.4%的受试者的ECOG表现状态分别为0和1.97.7%的患者曾接受过内分泌治疗。在67.7%的受试者中，入选研究前的最后一种疗法是内分泌疗法。来曲唑和阿那曲唑是最常用的内分泌疗法。研究入组前最后一次内分泌治疗的设置是47.8%的受试者为治疗性疗法，51.9%的受试者为辅助疗法。总体上，有85.6%的患者被认为患有内分泌耐药性疾病。在13.2%的患者中观察到原发性内分泌抵抗力(从头抵抗)，在72.4%的患者中观察到继发性内分泌抵抗力(复发/进展后出现初始反应)。
研究组之间的人口统计学和基线疾病特征，ECOG表现状态，肿瘤负荷和既往抗肿瘤治疗之间取得了很好的平衡。在随机治疗阶段，阿培利司300 mg或安慰剂每天连续口服一次。在治疗阶段的第1天和第15天的第1天和第15天，然后在第28天的第1天，肌注500份氟来司特(给药±3天)。在研究期间或疾病进展后，不允许患者从安慰剂过渡到阿培利司。该研究的主要终点是根据研究者对PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的评估，使用实体瘤反应评估标准(RECIST v1.1)进行无进展生存(PFS)。关键的次要终点是PIK3CA突变状态患者的总体生存期(OS)。
其他次要终点包括无PIK3CA突变的患者的PFS,无PIK3CA突变的患者的OS.PIK3CA突变队列的中位随访时间(随机分组和数据截止日期为2018年6月12日之间)为20个月。与接受安慰剂加氟维司群的患者相比，接受阿培利司加氟维司群的患者的PFS统计学上显着改善，与接受安慰剂加氟维司群的患者相比，PIK3CA突变队列的疗效结果表明疾病进展或死亡的风险降低了35%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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