奈拉替尼/来那替尼(neratinib)治疗HER2+早期乳腺癌的效果如何？

       奈拉替尼是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。ExteNET研究结果证实，可在1年曲妥珠单抗（Trastuzumab）治疗基础上序贯奈拉替尼辅助治疗。近日，Clin Breast Cancer发表了该研究的最终疗效分析。现对原文整理、编译如下。

　　曲妥珠单抗（Trastuzumab）是首个靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体，在辅助化疗中应用，能显著降低HER2阳性（HER2+）早期乳腺癌（eBC）患者的疾病复发和死亡风险。在1年曲妥珠单抗基础治疗之上，一些旨在进一步改善患者预后的辅助治疗策略未获成功（如将曲妥珠单抗辅助治疗时间从1年延长至2年，拉帕替尼与曲妥珠单抗同时或序贯使用，或在曲妥珠单抗的基础上加用贝伐珠单抗）。然而，与曲妥珠单抗相比，其他治疗方案有显著无病生存（DFS）获益的报道。其中包括在曲妥珠单抗的基础上增加帕妥珠单抗（pertuzumab），针对新辅助治疗后有残余疾病的患者靶向使用抗HER2抗体-药物偶联物恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine），以及在曲妥珠单抗完成后用奈拉替尼给予1年持续的辅助治疗。

　　ExteNET研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验，自2009年7月至2011年10月，共纳入2840名经新辅助/辅助曲妥珠单抗治疗的HER2+早期乳腺癌（eBC）患者，并按1∶1随机分配到奈拉替尼组和安慰剂组（两组各1420例），每天口服奈拉替尼 240毫克或安慰剂，持续治疗1年。其中，1631例（57%）患者为HR+（奈拉替尼组，n=816；安慰剂组，n=815）。对激素受体阳性乳腺癌延长辅助治疗开始时间≤1年（本文重点）与＞1年的患者进行亚组分析，主要终点为无浸润生存（iDFS），定义为从随机分组到首次发生侵袭性同侧肿瘤复发、侵袭性对侧乳腺癌、局部/区域侵袭性复发、远处复发或任何原因死亡的时间。次要终点为无原位导管癌生存（DFS-DCIS）、无远处转移生存（DDFS）、至远处复发时间（TDR）、首次中枢神经系统累积复发率、OS和安全性。

　　HR+/≤1年患者共有1319例（奈拉替尼组n=662，安慰剂组n=657），最常见的的不良事件是腹泻，奈拉替尼组报告的1、2和3级不良事件发生率分别为23%、32%和39%，安慰剂组分别为26%、7%和1%；没有4级腹泻的报告。没有证据表明奈拉替尼存在造血、肺或心脏毒性，也没有证据表明其使第二种恶性肿瘤的风险增加。

　　ExteNET研究表明，在接受曲妥珠单抗治疗后1年内给予奈拉替尼可以显着改善HER2+乳腺癌患者的iDFS,在曲妥珠单抗治疗1年内开始接受奈拉替尼治疗的患者HR+患者，其治疗疗效最为显著。经过5年的随访，与安慰剂相比，使用奈拉替尼的iDFS绝对获益在HR+/≤1年人群中为5.1%，在HR+/＞1年人群中为1.3%，提示在完成曲妥珠单抗治疗后不久开始服用奈拉替尼的患者有更明显和持久的反应，这与目前临床实践中使用奈拉替尼的情况一致。在HR+/≤1年人群中，重要的临床终点指标DDFS绝对获益为4.7%。8年OS分析进一步证实了奈拉替尼的价值。该研究结果还提示，新辅助治疗后未获得pCR的患者预后明显较差。在获得pCR的患者中，奈拉替尼也有明显的临床意义改善（5年iDFS为9.8%，8年OS为19.6%）。

　　综上所述，在基于曲妥珠单抗的治疗后，使用奈拉替尼延长辅助治疗可显著降低iDFS并延长DDFS.描述性分析表明，在以曲妥珠单抗为基础的治疗后1年内开始使用奈拉替尼的HR+患者具有持续获益。尤其在新辅助治疗后有残留疾病（疾病复发风险较高）的患者中，iDFS、OS和CNS事件均有获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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