阿维普替尼/阿泊替尼(AYVAKIT)治疗携带罕见突变胃肠间质瘤的效果如何？

       2020年1月9日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Ayvakit（阿维普替尼）用于治疗携带血小板源性生长因子α（PDGFRA）18外显子突变的不可切除（无法通过手术切除）或转移性（癌细胞扩散至身体其他部位）胃肠间质瘤（GIST）成人患者，其中也包括PDGFRA D842V突变这种最常见的18外显子突变类型。

　　GIST是胃肠道最常见的间叶细胞肿瘤，目前普通认可GIST是由KIT或PDGFRA受体酪氨酸激酶中的激活突变所诱发。以KIT突变最常见，达80%，其中外显子11突变占65%，外显子9突变占10%，外显子13和17突变少见；PDGFRA突变占GIST的10%，最常发生于胃部肿瘤，外显子18 D842V是最常见突变，与伊马替尼耐药相关，12和14突变相对少见。GIST中还有10%的患者缺少KIT或PDGFRA突变，称为野生型GIST,此类GIST可能携带琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物突变、BRAF突变、KRAS突变或NRAS突变。

　　阿维普替尼由Blueprint Medicines公司研发，是一种口服的、高效、选择性的KIT和PDGFRA抑制剂。阿维普替尼主要通过与激酶的活性构象结合，抑制其活性，阻止癌细胞生长。阿维普替尼对KIT和PDGFRA突变的GIST均有抑制作用，对PDGFRA D842V突变抑制能力最为突出。

　　“携带PDGFRA外显子18突变的GIST对标准治疗没有反应。Ayvakit的获批为患者提供了首个针对这种突变的GIST药物，” FDA肿瘤学卓越中心主任，FDA药物评估和治疗中心肿瘤疾病办公室代理主任Richard Pazdur医生表示。“临床研究表明，这种靶向药物的应答率很高，几乎有85％的患者出现肿瘤缩小。”

　　FDA此次批准主要是基于一项单臂的Ⅰ期临床研究的数据。该研究共纳入43例携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者，其中38例为PDGFRA D842V突变。患者口服阿维普替尼 300或400mg每日1次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。最终确定的推荐剂量为300mg每日1次。结果显示，对于携带PDGFRA外显子18突变的总体人群，总缓解率（ORR）为84％，其中7％完全缓解，77％部分缓解。携带PDGFRA D842V突变的患者亚组ORR更高，ORR为89％，其中8％完全缓解，82％部分缓解。虽然中位缓解持续时间尚未达到，但有61％的外显子18突变的缓解患者缓解持续时间达6个月或更久（持续缓解的患者中31％的随访时间少于6个月）。

　　安全性方面，阿维普替尼的常见副作用包括水肿（肿胀）、恶心、疲劳、认知功能受损、呕吐、食欲下降、腹泻等。阿维普替尼可能会引起颅内出血，在这种情况下，应减量或停用该药。阿维普替尼的还可能对中枢神经系统造成影响，包括认知受损、头晕、睡眠障碍、情绪障碍、语言障碍和幻觉，如发生这种情况，则视严重程度而定，停用阿维普替尼,然后在情况改善后以相同或减少的剂量重新使用阿维普替尼或将其永久停用。

　　卫生保健专业人员应告知孕妇，阿维普替尼可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。此外，FDA建议医护人员告知女性以及有女性伴侣的男性患者关于生殖能力的信息，在使用阿维普替尼治疗期间以及末次用药后6周内采取有效的避孕措施。

　　2017年6月，当初步的临床证据表明阿维普替尼相对于现有的治疗方法有实质性改善时，FDA授予阿维普替尼 “突破性治疗法”认定，以加速旨在治疗严重疾病的药物的开发和审查。阿维普替尼还被授予“快速通道”资格，该通道可加快对治疗严重疾病和满足未满足医疗需求的药物的审查。此外，阿维普替尼还获得了“孤儿药”资格，该资格旨在鼓励开发罕见病药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：抗癌药阿维普替尼/阿泊替尼(AVAPRITINIB)应该如何服用？

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