软组织肉瘤(STS)是一种罕见的间叶源性并具有形态多样性的肿瘤,有50多种亚型。据统计,软组织肉瘤在我国发病率为0.75~1.85/10万,占恶性肿瘤的1%左右,可以发生于任何年龄,可出现在全身各部位,60%以上在四肢及臀部。肉瘤的治疗包括手术、放疗、化疗和靶向药治疗,如帕唑帕尼,安罗替尼。患有转移性疾病的患者的存活期只有两年多一点,因而迫切需要新的药物和疗法来改善这种疾病的结果。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi),是一类有干扰与组蛋白去乙酰化酶功能的化合物。通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度,提高p21等基因的表达水平等途径,HADC抑制剂可抑制肿瘤细胞的增殖,诱导细胞分化和(或)凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点,其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实。
那么,将多靶点酪氨酸激酶抗血管生成抑制剂与HADC抑制剂联合应用能否提高疗效,提高有效率?根据临床前的研究,证实了多激酶抑制剂pazopanib在体内外与HDAC抑制剂相互作用,可以杀死肉瘤细胞并抑制肿瘤生长。pazopanib+HDAC抑制剂耐药机制的一个组成部分是ErbB1的激活,而多激酶抑制剂neratinib在体内外增强了[pazopanib+entinostat]的致死性。在黑色素瘤中,也证实了pazopanib与HDAC抑制剂丙戊酸钠和AR42相互作用,可以抑制无胸腺小鼠的肿瘤生长。
在将多激酶抑制剂(如索拉非尼和帕唑帕尼)与HDAC抑制剂相结合的多项先前研究中,观察到了细胞信号发生了三个重要的变化,这三个变化都是导致肿瘤细胞死亡的关键。第一种是通过PI3K/AKT途径抑制受体和信号。第二种是ATM通过AMPK介导的针对ULK1和Raptor的DNA损伤/活性氧信号的诱导。第三是伴侣功能失调,导致内质网应激信号和eIF2α磷酸化。前两个事件导致mTORC1和mTORC2失活,ULK1激活,随后ULK1底物ATG13磷酸化。ATG13磷酸化是自噬小体形成所需的关键步骤。EIF2α失活会导致短半衰期蛋白(如mcl-1)的表达下降,以及应激/自噬相关蛋白(如Beclin1和ATG5)的表达增加。Mcl-1和bcl-xl水平降低也会导致细胞内“游离”Beclin1水平升高,从而进一步促进自噬。抑制自噬调控基因如Beclin1、ATG5和ATG16L1或溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶B可显著降低联合用药的致死率。类似的发现也被发现过表达GRP78或激活形式的mTOR或下调eIF2α的表达。
阿西替尼使RTK失活,下游AKT/mTOR信号减少。
阿西替尼和HDAC抑制剂在体外和体内相互作用,可以杀死肿瘤细胞。ATM-AMPK-自噬通路的激活导致线粒体功能障碍,在杀伤过程中起着至关重要的作用。基于降低PD-L1和提高MHCA水平的药物组合,似乎表明
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