瑞复美/来那度胺/雷利度胺(Lenalidomide)药理作用

2020-09-03 作者: 康必行-小敏

  作用机制:来那度胺是沙利度胺的类似物,作用机制尚未完全阐明,已知包括抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。来那度胺可抑制某些造血系统肿瘤细胞(包括多发性骨髓瘤浆细胞和存在5号染色体缺失的肿瘤细胞)的增殖,提高T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫功能,提高自然杀伤T 细胞的数量,通过阻止内皮细胞的迁移和粘附以及阻止微血管形成来抑制血管生成,通过CD34+造血干细胞增加胎儿血红蛋白的生成,抑制由单核细胞产生的促炎性细胞因子(如TNF-α 和27IL-6)的生成。

  来那度胺可直接连接至Cullin ring E3 泛素连接酶复合体的组成部分 cereblon 蛋白上[Cullin ring E3泛素连接酶复合体包含脱氧核糖核酸(DNA)损伤结合蛋白(DDB1)、cullin 4(CUL4)和 cullins 1调节子(Roc1)]。来那度胺存在时,cereblon与其底物蛋白——淋巴转录因子Aiolos 和 Ikaros 相结合,致使其泛素化后降解,从而产生细胞毒性和免疫调节作用。

  心脏电生理:在一项随机,安慰剂和阳性对照的全面QTc 研究中,在60名健康男性受试者中进行了来那度胺对QT间期影响的评估。在最大推荐剂量2倍(50mg)条件下,来那度胺对QTc间期的影响不具有临床意义。来那度胺组和安慰剂组之间的平均差异的双侧 90%CI 的最大上限低于10 ms。

  毒理研究

  一般毒理:来那度胺有潜在的急性毒性,啮齿动物经口给药的最低致死剂量为>2000mg/kg/日。在大鼠26 周重复给药试验中,以75、150、300mg/kg/日剂量经口给药后,所有3 个剂量组动物均产生了可逆的、与药物相关的肾盂矿化,且雌猴更为明显。未见不良反应剂量(NOAEL)为 300mg/kg/日,该剂量超过人体日暴露量的50 倍。猴经口给予来那度胺 4、6mg/kg/日长达20周,可见动物死亡和明显毒性(体重显著下降,红细胞、白细胞和血小板计数下降,多器官出血,胃肠道炎症,淋巴和骨髓萎缩)。猴经口给予来那度胺1、2mg/kg/日连续1年,可见可逆性骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻微下降以及胸腺萎缩。1mg/kg/日剂量下可见白细胞计数下降,此剂量下的暴露量大约与人体日暴露量相当。

  遗传毒性:来那度胺Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

  生殖毒性:胚胎胎仔发育毒性试验中,妊娠猴经口给予来那度胺,可见致畸作用,包括沙利度胺样四肢缺陷,出现该现象的剂量下的暴露量为人体最大推荐剂量(MRHD)25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔经口给予来那度胺,剂量最高达20mg/kg/日,20mg/kg/日剂量组出现一例流产。在≥10mg/kg/日剂量下出现的发育毒性包括着床后丢失增加(早期和晚期吸收和宫内死亡) 、胎仔体重降低、肉眼可见的外观异常、软组织与骨骼变异发生率增加。3mg/kg剂量下未见不良影响,该剂量下的暴露量为MRHD时暴露量的1.3倍。妊娠大鼠经口给予来那度胺未见对生殖的不良影响。在另一项试验中,妊娠大鼠从胚胎器官形成期至哺乳期持续给予来那度胺,子代雄鼠可见一定程度的性成熟延迟。与沙利度胺一样,大鼠并不能充分说明来那度胺对人体胚胎胎儿发育的潜在影响。

  致癌性:由于来那度胺预期用途是治疗晚期癌症,故尚未进行致癌性研究。在大鼠26周重复给药试验中(最高至300mg/kg/日),给药期或恢复期(药后4周)剖检中未观察到增生性或增殖性病变。在猴52周重复给药试验中(最高至2mg/kg/日),在给药期剖检中未观察到癌变或癌前改变。

  【药代动力学】吸收:健康受试者在空腹条件下口服来那度胺后,本品可被快速吸收,血浆浓度在服药后0.5~1.5 小时内达到最高。在患者以及健康受试者中,最大血浆浓度(Cmax)和药浆浓度时间曲线下面积(AUC)均可随剂量的增加而成比例地增加。多剂量给药时并没有导致显著的药物蓄积。来那度胺S-和R-对映异构体在血浆中的相对暴露大约分别为56%和44%。

  健康受试者如同时接受高脂和高热量食物时会降低吸收程度,导致AUC下降约20%,Cmax下降50%。但是,在确立来那度胺治疗多发性骨髓瘤的有效性和安全性的关键性注册试验中,给药时并未考虑进食状态。因此,来那度胺可与食物同服,也可空腹服用。

  分布:在体外,[14C]-来那度胺与血浆蛋白的结合率较低,在多发性骨髓瘤和健康受试者中与血浆蛋白平均结合率分别为23%和29%。健康受试者服用来那度胺 25mg/日后,可在精液中检测出来那度胺(含量低于服用剂量的 0.01%),停药 3 天后,在精液中未能检出本品。

  代谢和排泄:体外研究表明来那度胺不是肝脏代谢酶的底物。来那度胺原型药物是人体内循环中的主要成分。已鉴定出来的2 种代谢产物为 5-羟基-来那度胺和 N-乙酰基-来那度胺,每种代谢产物的浓度都低于循环中原型药物水平的 5%。

  在给健康受试者单剂量口服给予[14C]-来那度胺(25mg)后,约 90%和 4%的放射性剂量分别从尿液和粪便中清除。约 82%放射性剂量是未经代谢的来那度胺原药形式,并几乎全部通过尿路排泄。5-羟基-来那度胺和 N-乙酰基-来那度胺分别占排泄剂量的 4.59%和 1.83%。来那度胺的肾清除率超过了肾小球滤过率,因此该药至少存在某种程度的主动分泌。

  在推荐的剂量范围内(5~25mg/日),健康受试者和多发性骨髓瘤患者的血浆半衰期大约分别为 3小时和 3~5 小时。

  特殊人群

  儿科患者:暂无18岁以下患者使用来那度胺的药代动力学数据。

  老年患者:尚未进行专门的临床研究用于评估来那度胺在老年人群中的药代动力学。群体药代动力学分析的人群包括了年龄从39岁到85岁的患者,结果表明年龄不影响来那度胺在体内的分布。

  肾功能不全患者:在非恶性肿瘤原因导致的肾功能不全的美国患者中进行了来那度胺的药代动力学研究。在本项研究中,5例轻度肾功能不全患者(CLcr 56~74mL/min),6 例中度肾功能不全患者(CLcr 33~46mL/min),6 例严重肾功能不全患者(CLcr 17~29 mL/min)和6例需要透析的终末期肾病患者均接受25 mg 来那度胺单次口服给药。对照组是7例年龄相仿、肾功能正常(CLcr 83~145 mL/min)的健康受试者,也接受25mg 来那度胺单次口服给药。本项研究的结果表明,肾脏功能轻度受损的患者,其来那度胺的药代动力学特征与健康人相似。中度至重度肾功能不全的患者的半衰期延长了3 倍,而其总清除率比健康受试者降低了66%至75%。需要血液透析的患者的半衰期延长了约4.5 倍,其总清除率比健康受试者降低了80%。肾功能不全患者经过4 小时透析后可以清除体内大约30%的药物。对肾功能不全患者的推荐调整剂量详细描述见【用法用量】。

  肝功能不全患者:群体药代动力学分析包括了轻度肝损伤(N=16、总胆红素> 1.0≤1.5 x ULN 或 AST>ULN)的患者人群,结果表明轻度肝损伤并不影响来那度胺在体内的分布。尚无中度至重度肝损伤患者数据。

  其它影响药代动力学的因素:群体药代动力学分析表明,体重(33 ~ 135公斤)、性别、种族和不同类型的恶性血液肿瘤均不影响在成年患者中来那度胺的清除率。

  中国多发性骨髓瘤患者药代动力学:对接受每天25mg 剂量来那度胺的11名中国难治/复发性多发性骨髓瘤患者进行了药代动力学研究。给药约1小时后来那度胺的血浆浓度达到峰值,平均终末半衰期约为3小时。在中国患者中观察到的平均血浆暴露水平(Cmax和 AUC)与从白种人患者中获得的历史数据相近。

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