Ibrutinib inactivates BMX-STAT3 inglioma stem cells to impair malignant growth and radioresistance。他的研究重点是通过控制胶质瘤干细胞(GSCs)的干细胞样特性和其致瘤的信号通路,从而开发针对GSCs的新疗法来改善GBM治疗。主要发现
这个研究团队2011年发表于cancer cell的文章中已经确定了BMX激酶是GSCs特异性的药物靶点。因此他们想知道是否可以用靶向BMX的抑制剂来治疗胶质瘤?依鲁替尼是美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗淋巴瘤和白血病的药物,是一种小分子BTK抑制剂,能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合,从而抑制其活性。而且与抑制BTK原理相似,依鲁替尼也可抑制BMX激酶活性。研究人员发现BTK在GSCs中几乎没有表达,因此在GSCs中依鲁替尼应该首先抑制BMX发挥作用。
研究人员建立了GSCs驱动肿瘤生长的小鼠模型,发现与对照组相比,依鲁替尼处理的小鼠生存时间显著延长,随后他们将依鲁替尼与替莫唑胺(TMZ)的抑瘤作用进行了对比。依鲁替尼在抑制GSCs体外生存能力和GSCs驱动的体内肿瘤生长方面均优于TMZ治疗,显著延长了荷瘤小鼠的平均生存期(从32.6天延长到47.2天)。相比之下,TMZ治疗几乎没有延长动物的生存期(从32.6天延长到34天)。依鲁替尼延长的小鼠存活时间是替莫唑胺的10倍左右。
由于GSCs对常规治疗具有高度的耐药性,导致肿瘤复发,依鲁替尼是否可以通过抑制BMX提高肿瘤小鼠的放疗疗效呢?通过动物实验发现,单独使用放疗或依鲁替尼治疗能有效地抑制肿瘤的生长,而依鲁替尼和放疗联合治疗达到最强的肿瘤抑制作用。表明依鲁替尼联合放疗靶向GSCs会增强治疗效果的有效性。
那么,
依鲁替尼为通过什么机制影响GSCs呢?由于BMX激酶介导GSCs中STAT3活化,他们研究了依鲁替尼对GSCs中STAT3活化的影响。依鲁替尼干扰了GSCs中BMX介导的STAT3活化,但对NPCs中STAT3活化的影响微乎其微,并且持续活跃的STAT3能够逆转依鲁替尼对GSC的抑制效果。
为什么依鲁替尼对GSCs和NPCs中STAT3的活化有不同的作用?其表型背后的分子机制是至关重要的。已知在NPCs中STAT3的激活是由JAK2介导的,GSCs中STAT3的活化主要是通过BMX激酶介导的,这说明JAK2的激酶活性及其对STAT3活化的影响可能在GSCs和NPCs中受到不同的调控。Western blot分析显示,IL-6刺激时,GSCs和NPCs中pSTAT3-Y705均升高,而JAK2活化磷酸化仅在NPCs中升高,说明JAK2不是GSCs中STAT3的主要上游激活因子。免疫共沉淀分析说明在NPCs中JAK2与STAT3相互作用,而在GSCs中,JAK2与STAT3的相互作用几乎不被检测到。这些结果表明,JAK2激酶活性在GSCs中受到抑制,因此JAK2不能介导GSCs中STAT3的活化。那么GSCs中JAK2- STAT3信号级联是如何被破坏的呢?已知在 GSCs中有JAK2潜在的负调控因子SOCS3,western blot显示,与NPCs相比,GSCs中SOCS3蛋白增加。此外,通过共免疫沉淀分析,与NPCs相比,GSCs中JAK2复合物中SOCS3的比例更大,表明SOCS3可能抑制了GSCs中JAK2的活性。并且抑制SOCS3的表达可以恢复GSCs中JAK2与STAT3的相互作用。
那么,GSCs中BMX如何维持STAT3的持续激活呢?gp130被认为是GSCs中IL-6的重要受体,研究人员发现BMX可以通过与gp130偶联对IL-6刺激做出反应。免疫沉淀分析显示,在IL-6刺激下BMX与gp130结合,BMX被主动磷酸化,并且相互免疫共沉淀分析表明,BMX可以与STAT3结合,并诱导STAT3激活磷酸化。敲低BMX可抑制IL-6刺激GSCs时STAT3的激活。这些结果表明,BMX偶联上游的IL-6受体gp130和下游的STAT3激活GSCs中的STAT3信号。
总之,这些数据表明,在GSCs中BMX绕过了socs3介导的负调控,激活STAT3.GSCs和NPCs中STAT3的差异激活和调控使其对依鲁替尼敏感性有差异,从而选择性靶向抑制GBM生长。本篇文章着重叙述GSCs在胶质瘤治疗中重要的地位以及
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