老药新用抗病毒药物西多福韦(CIDOFOVIR)

2020-09-04 作者: 康必行-小敏

  西多福韦是胞嘧啶核苷膦酰基甲醚衍生物,具有广谱抗病毒活性,通过有效抑制病毒DNA的合成,发挥抗病毒作用。

  西多福韦是抗巨细胞病毒(CMV)新药,对人CMV很强的抑制作用,活性是更昔洛韦的10余倍;对其他疱疹病毒,如I型和II型单纯疱疹病毒(HSV-I、HSV-II)、水痘-带疹病毒(VZV)、E-B病毒、疱疹6型病毒(HHV-6)、腺病毒及人乳头瘤状病(HPV)亦有很强的活性。

  化学式:C8H14N3O6P

  分子量:279.18700

  性状:蓬松的白色粉末

  熔点:260℃(分解)

  密度:1.76 g/cm3

  沸点:609.5oC at 760 mmHg

  单水合物:UV最大吸收(Ph=2):279nm(ε13000)

  1996年,西多福韦注射液被美国食品与药品管理局(FDA)正式批准为艾滋病患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎的治疗用药,目前已被临床广泛用于CMV性视网膜炎的治疗和其他病毒(疱疹病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、多瘤病毒和痘病毒等)的感染。

  作用机制

  西多福韦是单磷酸胞嘧啶核苷的类似物,需在体内转化为磷酸盐等活性形式,在体内吸收进入细胞后,在酶的作用下转化为活性代谢物,包括单磷酸酯、二磷酸酯和磷酸胆碱盐等。西多福韦的磷酸化作用主要利用宿主细胞内的酶而非病毒的酶。西多福韦二磷酸酯通过竞争性抑制胞嘧啶,整合于病毒DNA链,使病毒DNA稳定性降低,从而抑制其延长,发挥抗病毒作用。

  药代动力学

  滴注西多福韦后,药物的血浆半衰期(t1/2)为2.6 h,西多福韦二磷酸酯和胆碱复合物的 t1/2分别为 17.0、48.0 h,较长的半衰期是其在体内抗病毒作用持久的主要原因。西多福韦主要经肾脏代谢,24 h内90%的药物成分经肾小管分泌排泄,具有一定的肾毒性。

  与脂质体的结合

  新型广谱抗病毒脂质体Brincidofovir是西多福韦的前体药物,在体内外对多种DNA病毒和逆转录病毒有强效抗病毒作用。Brincidofovir化学名为十六烷丙氧基西多福韦,是一种西多福韦和脂质的联合体,具有可口服、抗病毒作用强和低肾毒性等优点。Brincidofovir可在体内缓慢释放西多福韦,使抗病毒的作用时间显著延长,目前已成功地应用于干细胞移植患者及其他免疫力受损患者的抗腺病毒治疗。

  临床研究

  西多福韦最早用于治疗艾滋病患者CMV性视网膜炎,对人乳头瘤病毒(HPV)16和腺病毒具有抑制作用。HPV16引起的上皮细胞增殖是广泛皮肤病变的重要原因,其治疗难点为复发率较高。

  研究人员尝试研发西多福韦的外用凝胶剂型,已完成Ⅰ、 Ⅱ期临床试验。西多福韦凝胶治疗宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅲ级有较好疗效。

  西多福韦对牛痘病毒引起的传染性软疣有效。研究人员给予 1 例 HIV 感染患者 9 个疗程的西多福韦注射液,5 mg/ml,biw,其顽固性软疣得到有效缓解。

  西多福韦注射液还可用于抗1型单纯疮疹病毒(HSV)和HSV-2腺病毒感染,但由于具有一定的细胞毒性,只能作为二线用药,不能作为预防用药。

  应用现状及前景

  西多福韦在国外上市较早,且在临床用于多种病毒感染的治疗,但尚未获得我国的临床批准。西多福韦能有效治疗疱疹病毒、人乳头瘤病毒和腺病毒等病毒感染以及宫颈上皮内瘤变和牛痘病毒引起的传染性软疣等,选择性西多福韦耐药菌株罕见,且耐药程度较轻,但口服利用度低,不良反应明显,通过对西多福韦进行结构修饰得到其前体药物Brincidofovir,抗病毒作用强,肾毒性低,对多种病毒DNA和逆转录病毒有强效抵抗作用,有望成为新型核苷类抗病毒药物。

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