帕博利珠单抗/可瑞达(KEYTRUDA)消化肿瘤疗效如何?

2020-09-05 作者: 康必行-小喆

受新冠疫情影响,2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会首次以线上形式举办。消化肿瘤领域,免疫治疗仍是热点和焦点。帕博利珠单抗作为目前研究最为广泛的PD-1单抗之一,在本次ASCO大会上,有多项重磅研究报道,其中在消化肿瘤领域,以KEYNOTE-177、KEYNOTE-524和KEYNOTE-062这三项研究的结果最为耀眼。

  【摘要LBA4】KEYNOTE-177:MSI-H/dMMR肠癌一线免疫治疗获突破,帕博利珠单抗完胜标准化疗[1]

  KEYNOTE-177为开放标签的Ⅲ期随机对照研究,在MSI-H型转移性结直肠癌(mCRC)患者的一线治疗中评估了帕博利珠单抗对比标准治疗(化疗+/-贝伐珠单抗或西妥昔单抗)的疗效和安全性。研究入组了MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌(CRC)患者,既往未接受过治疗,ECOG PS评分0~1分,有符合RECIST v1.1标准的可测量病灶。共307例患者入组,其中153例接受帕博利珠单抗200 mg q3w治疗;154例接受研究者选择的化疗mFOLFOX 6或FOLFIRI+贝伐珠单抗/西妥昔单抗治疗。化疗组患者在疾病进展后可以考虑交叉接受帕博利珠单抗治疗。主要研究终点为独立评估委员会(BICR)评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

  两组患者的基线特征均衡。主要终点分析显示,帕博利珠单抗对比研究者选择的化疗,可以显著延长PFS,两组的中位PFS分别为16.5个月 vs 8.2个月,疾病进展或死亡风险降低40%(HR 0.60,P=0.0002)。此外,两组12个月和24个月的PFS率也存在明显的差异,分别为55% vs 37%和48% vs 19%。PFS亚组分析观察到一致的结果,帕博利珠单抗显著优于化疗组。1591335874305844.png

  帕博利珠单抗组与化疗组的PFS结果

  帕博利珠单抗还较化疗显著提高客观缓解率(ORR;43.8% vs 33.1%,P=0.0275)。与帕博利珠单抗在其他瘤种的特点一致, 取得疾病缓解的患者可以获得持久的疗效。目前,帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间(mDOR)尚未达到,化疗组为10.6个月。化疗组154例患者中,56例(36%)在确认疾病进展后交叉接受帕博利珠单抗治疗;此外还有35例患者在后续接受研究药物之外的其他抗PD-1/PD-L1治疗。因此化疗组患者,在化疗进展后有59%的患者接受免疫治疗。目前OS数据尚未成熟,计划在报道190个OS事件后,再分析OS结果。安全性分析显示,帕博利珠单抗组的安全性优于化疗,≥3级不良事件(AE)发生率,帕博利珠单抗组仅为化疗组的1/3(22% vs 66%)。

  小结:KEYNOTE-177是全球首个在MSI-H肠癌免疫治疗中取得阳性结果的Ⅲ期临床研究,该研究入选本次ASCO大会全体会议的LBA,将成为结直肠癌免疫治疗的里程碑式研究。该研究中,帕博利珠单抗用于MSI-H型mCRC患者一线治疗,无论是疗效还是安全性,均完胜标准化疗。PFS延长兼具临床和统计学双重意义: 中位PFS 16.5个月 vs 8.2个月, 疾病进展风险降低40%;24个月的PFS率分别为48.3%和18.6%。帕博利珠单抗组ORR 43.5%,也显著优于化疗组,且与帕博利珠单抗在其他瘤种的特点一致, 取得疾病缓解的患者可获得持久缓解。此外,帕博利珠单抗的安全性更优,≥3级不良反应发生率仅为化疗的1/3.2017年,FDA批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR型不分瘤种的“全垒打”适应证,KEYNOTE-177使帕博利珠单抗再次挺入一线,改变MSI-H型CRC患者一线治疗的临床实践。自2015年发现MSI-H是mCRC患者的免疫治疗的优势人群之后,相信业界没有人会怀疑免疫治疗会成为该群体的一线标准治疗,只是时间迟早的问题。KEYNOTE-177结果的公布使这一猜想尘埃落地,帕博利珠单抗单药完胜标准化疗。当然,mCRC一线免疫治疗仍有诸多问题有待探索,如在一线治疗中如何寻找更加优势的人群?一线免疫治疗是单药还是联合?期待随着研究的深入,将这些谜底逐一揭晓。

  【摘要4519】 KEYNOTE-524:帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌 ,样本量增加数据依然坚挺[2]

  这一ⅠB期研究评估了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌(uHCC)的疗效和安全性。研究入组了uHCC患者,BCLC分期B或C期,Child-Pugh A级,ECOG PS评分0~1分。研究分为两个部分,第一部分评估剂量限制性毒性(DLT),入组了6例患者;第二部分为剂量扩展队列,入组了98例既往未接受过系统性治疗的患者。主要研究终点为安全性和耐受性以及采用mRECIST和RECIST v1.1标准评价的ORR和缓解持续时间(DOR)。

  共104例患者入组,100例纳入一线分析。截至2019年10月31日,37例(37%)患者仍在接受研究药物治疗。一线治疗评估显示,患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的中位时间为7.9个月。安全性分析显示,≥3级的治疗相关AE(TEAE)发生率为67%(其中3、4、5级AE发生率分别为63%、1%和3%)。

  疗效分析显示,患者的中位随访时间为10.6个月,BICR采用mRECIST标准和RECIST v1.1标准评价,ORR分别为46%和36%;疾病控制率(DCR)均为88%。此外,一旦患者取得缓解,疗效持续时间非常持久,mRECIST标准和RECIST v1.1标准评价的中位DOR分别为8.6个月和12.6个月;中位PFS分别为9.3个月和8.6个月。中位OS为22个月。

      采用mRECIST标准和RECIST v1.1标准评价的肿瘤缩小比例

  小结:KEYNOTE-524研究由哈佛大学医学院的朱秀轩(Andrew X. Zhu)教授牵头,自2018年ASCO公布初步数据以来就备受关注,此后又在2019 AACR、2019 ESMO相继更新数据,2019 ESMO公布的结果是基于67例患者的数据,显示按mRECIST标准评价的ORR为46.3%,PFS为20.4个月。本次ASCO大会,朱秀轩教授公布了基于100例患者的数据,ORR非常稳定,采用mRECIST标准评价,ORR高达46%,中位OS延长至22个月,PFS 9.3个月,均为目前已公布一线研究中最长数据。朱秀轩教授认为:“KEYNOTE-524虽然是一项单臂研究,缺少对照组,但其样本量达到100例,非常可观,而且随着样本量的不断扩增,数据依旧坚挺,充分证实了该方案抗肿瘤活性的稳定性。46%的ORR是所有肝癌研究中最高的肿瘤缓解率,22个月的OS也是非常好的生存结果。且研究中没有看到不能预测的不良反应,只要临床医生对帕博利珠单抗和仑伐替尼的副作用有充分认识和处理经验,这些副作用并不影响患者接受治疗并取得最大获益。”

  免疫治疗2.0时代,免疫+靶向将成为未来晚期肝癌的标准治疗,KEYNOTE-524的“可乐”组合疗法开启了免疫+靶向联合治疗的新探索。基于KEYNOTE-524研究的结果,“可乐”组合有望今年获FDA批准肝癌一线治疗适应证。目前全球Ⅲ期研究LEAP-002已在进行中,旨在uHCC患者的一线治疗中头对头比较仑伐替尼联合帕博利珠单抗vs仑伐替尼单药的疗效和安全性,结果值得期待。

  【摘要4523】 KEYNOTE-062研究:帕博利珠单抗对比化疗用于晚期胃或胃食管交界部腺癌亚洲亚组分析,亚洲人群疗效翻番[3]

  KEYNOTE-062是一项随机、阳性对照、部分盲法、选择生物标志物的Ⅲ期临床试验,评估帕博利珠单抗作为单药和联合化疗一线治疗表达PD-L1、且人表皮生长因子受体2(HER2)呈阴性的晚期胃/胃食管交界部(G/GEJ)腺癌患者的疗效。入组患者按1∶1∶1随机分配至帕博利珠单抗单药组(200mg固定剂量,q3w)、帕博利珠单抗联合顺铂(80 mg/m2,q3w)加氟尿嘧啶(800 mg/m2,d1~5,q3w)或加卡培他滨(1000 mg/m2,d1~14,q3w)、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点为帕博利珠单抗+化疗组 vs  化疗组和帕博利珠单抗组 vs 化疗组在CPS≥1和CPS≥10的OS和PFS.主要研究结果显示,在PD-L1 CPS≥1的晚期G/GEJ癌中,帕博利珠单抗组的OS非劣效于化疗组;在PD-L1 CPS≥10的患者中,帕博利珠单抗的OS相比于化疗取得了有临床意义的OS改善。

  本次ASCO大会上,研究者公布了KEYNOTE-062研究中亚洲亚组的数据。亚洲亚组共入组123例患者,两组人群的中位随访时间分别为22.4和13.8个月。

  亚洲人群的OS数据优于总体人群,疗效翻番。在CPS≥1的患者中,帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为22.7个月和13.8个月,帕博利珠单抗降低死亡风险46%(HR 0.54);2年OS率分别为44.8%和23.0%。在CPS≥10的患者中,帕博利珠单抗组的中位OS是化疗组的近2倍,分别为28.5个月和14.8个月,帕博利珠单抗降低死亡风险57%(HR 0.43);2年OS率分别为53.6%和27.3%。

  亚洲亚组中帕博利珠单抗组合化疗组的OS对比:(A)CPS≥1,(B)CPS≥10

  小结:本次ASCO公布的分析结果展示了帕博利珠单抗在亚洲胃癌中的突破性疗效,相比于总体人群,帕博利珠单抗单药治疗给PD-L1 CPS≥1和≥10的亚洲晚期G/GEJC患者带来更大的OS获益。在CPS≥1组,帕博利珠单抗单药vs化疗,中位OS延长了近9个月,死亡风险降低46%(HR 0.54),2年生存率翻番。在CPS≥10组,帕博利珠单抗单药vs化疗,中位OS延长了13.7个月,死亡风险降低57%(HR 0.43),2年生存率翻番。这次公布的结果也与既往在肝癌、食管癌等瘤种上观察到的结果类似,帕博利珠单抗在亚洲患者中疗效优于西方人群,可以说帕博利珠单抗是“上帝送给东方肿瘤患者的礼物”。据悉,帕博利珠单抗即将在中国获批食管癌适应证,有望成为国内第一个获批食管癌适应症的免疫治疗药物。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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