瑞格菲尼/拜万戈(REGORAFENIB)肝癌患者索拉非尼耐药后的新选择

2020-09-07 作者: 康必行-小喆

       瑞格菲尼(Regorafenib),是一个多靶点的抗癌新药。它的作用靶点非常多,随便数数都超过十多个:VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,TIE-1,TIE-2,RAF-1, BRAF, BRAFV600, KIT,RET, PDGFR, FGFR等等。

  靶点如此之多,注定瑞格菲尼不会平凡,相比他的上一任索拉非尼,瑞格菲尼其实变化不大,仅仅是在索拉非尼分子式的基础上增加了一个F原子,但就是这么一个F原子的优化,拜耳公司开发了整整12年,这个加入的F原子,极大的增加了瑞格菲尼的生物学活性,让瑞格菲尼有机会在降低使用剂量的同时增加疗效,可见瑞格菲尼比索拉非尼的生物利用度高很多。

  虽然是仅仅F原子的差异,瑞格菲尼算是拜耳在索拉非尼的基础上优化出来的一款新药,研发过程从其中文申报资料当中看可谓一波三折,技术高得多。拜耳有意各方面都与索拉非尼相比,都比索拉非尼要好。

  事实上,瑞格菲尼在美国已经被批准用于其他治疗失败的晚期肠癌、晚期胃肠间质瘤了。但瑞格菲尼用于肝癌的临床一直都在进行中,最新的结果显示瑞格菲尼用于经索拉非尼治疗后耐药(失败)的晚期肝癌患者有显著的疗效!索拉非尼作为21世纪以来唯一的一款肝癌靶向用药恐怕要被瑞格菲尼取代。2016年召开的世界胃肠肿瘤大会上,拜耳公司公布了瑞格菲尼治疗肝癌的全球多中心、III期临床实验的结果:瑞格菲尼用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌,大获成功!公司已经向欧盟提交了这个药物用于肝癌治疗的上市许可。

  第18届 ESMO GI大会最新突破性研究(Late Breaking Abstracts)LBA03关注了肝癌靶向的新未来。该RESORCE研究是一项随机双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究,由国际多个机构共同参与,其中包括我国的南京八一医院、天津肿瘤医院、第四军医大学西京医院和台湾荣民总医院。

  肝癌的系统治疗长期没有突破,过去的10年间许多有潜力的药物前赴后继但最终都折戟沉沙,仅存索拉非尼一枝独秀。目前晚期肝细胞癌(HCC)还不存在已经获批的二线治疗,然而基于先前Ⅰ期和Ⅱ期研究数据,瑞格菲尼作为二线药物表现出良好的应用前景。因此开展RESORCE研究,目的是评价瑞格菲尼在索拉非尼治疗后进展中、晚期HCC患者中的疗效。

  主要研究内容

  RESORCE研究中的肝癌患者需要满足:

  •  巴塞罗那分期(BCLC)B或C;

  •  索拉非尼治疗≥20天,剂量≥400mg/d;

  •  影像学证实疾病进展;

  •  Child-Pugh肝功能分级A;

  •  ECOG PS 0-1.

  21个国家共入组573名HCC患者,按2:1随机分配进瑞格菲尼160mg组(379例)或安慰剂组(194例),1-3周每日一次,四周为一周期。根据基线人口统计学数据和疾病参数进行随机化。

  所有患者都给与最佳支持治疗,治疗持续直到患者疾病进展、死亡或不能耐受毒性。 主要终点为总生存(OS,意向性分析)、次要终点包括无进展生存(PFS)、至疾病进展时间(TTP)、缓解率(RR)和疾病控制率(DCR)。

  主要结果

  对于所有患者,中位年龄63岁,88%为男性,且87%为BCLC分期C.

  •  中位治疗持续时间瑞格菲尼为3.6个月,而安慰剂仅有1.9个月。瑞格菲尼治疗组与安慰剂相比,死亡风险下降38%(HR=0.62)。

  •  中位总生存(OS)期瑞格菲尼组为10.6个月,而安慰剂组仅有7.8个月。瑞格菲尼组与安慰剂相比,疾病进展或死亡风险下降54%(HR=0.46)。

  •  中位无进展生存(PFS)期瑞格菲尼组为3.1个月,而安慰剂组仅有1.5个月。

  •  中位至疾病进展时间(TTP)瑞格菲尼组为3.2个月,而安慰剂组仅有1.5个月(HR=0.44)。

  •  疾病控制率(DCR=完全缓解+部分缓解+疾病稳定)瑞格菲尼组为65.2%,而安慰剂组仅有36.1%。

  •  总缓解率(完全缓解+部分缓解)瑞格非尼组为10.6%,而安慰剂组仅有4.1%。

  3级以上不良事件发生率,瑞格菲尼组为79.7%,安慰剂组为58.5%。 最常见的3级以上不良事件在瑞格菲尼组和安慰剂组分别为高血压(15.2% vs 4.7%)、手足皮肤反应(12.6% vs 0.5%)、乏力(9.1% vs 4.7%)和腹泻(3.2% vs 0%)。

  因不良事件而调整治疗剂量的发生率在瑞格菲尼组和安慰剂组分别为68.2% vs 31.1%。最后一次治疗30天后死亡率安慰剂组稍高于瑞格菲尼组,分别为19.7% vs 13.4%。

  结论

  RESORCE证实了瑞格菲尼能够显著改善索拉非尼经治失败肝细胞癌患者的总生存,不良事件发生率与前期安全性评价相吻合。虽然没有发现瑞格菲尼的临床获益对肿瘤分期和致病原因有所挑剔,但是生物标志物分析将有可能解释哪种亚组的患者获益更多。瑞格菲尼作为有效的二线治疗手段,为肝癌患者提供了新的选择。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

  更多药品详情请访问 瑞格菲尼  https://rgfn.kangbixing.com/


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