沃雷诺司联合帕唑帕尼可降解肉瘤和结直肠癌中TP53的六种热点突变类型

2020-09-08 作者: 康必行-小敏

  TP53突变体可以作为VEGF(血管内皮生长因子)的一种潜在的标志物,它的存在可以用来预测帕唑帕尼等抗血管生成靶向药的积极反应,而且存在TP53突变的患者还预示了对阿霉素的低敏感性。

  肉瘤和结直肠癌中针对TP53六个热点突变(R175H,H179R,H193R,V216M,G245S、R273C)降解的潜在治疗手段,帕唑帕尼联合沃雷诺司对哪些TP53的热点突变更具有敏感性,及抑制其活性从而降低诱导血管生成。

  TP53野生功能失活和热点突变

  TP53是人类癌症中最常见的突变基因,TP53是被人们研究的最深入的肿瘤基因之一,在许多肿瘤中经常检测到野生型p53活性丧失。并且有证据表明,p53功能的恢复或重新激活将对肿瘤治疗大有益处。野生型p53是一种抑癌基因,但目前研究,揭示p53中的突变不仅会导致两种野生型活性丧失,而且获得了新的功能。可以作为癌蛋白发挥作用。

  在某些情况下,移码或失活突变会导致p53蛋白表达的丧失,然而,更常见的是,p53中与肿瘤相关的改变导致错义突变,导致p53蛋白中单个氨基酸的替换,最常见的是六个“热点”突变(R175H,H179R,H193R,V216M,G245S和R273C)导致相应氨基酸被频繁改变。这些突变通常会导致p53野生型活性的丧失或减弱,并且这些突变后的p53有些引起更具侵略性的肿瘤,表明它们促进肿瘤的发生。

  表观遗传药物

  表观遗传药物HDAC抑制剂,是指依据表观遗传学原理,即有些基因在DNA结构上没有发生任何改变,但由于组蛋白修饰紊乱而导致的基因表达上造成的,引发的和遗传效果和结构突变类似的病理表现。包括甲基化和去甲基化、乙酰基化和去乙酰基化、染色体重塑和非编码RNA调控等。

  依据表观遗传学目前有四类药,DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、IDH抑制剂、EZH2抑制剂,试验中使用的就是HDAC抑制剂沃雷诺司,国内也有一个原创的HDAC抑制剂叫西达本胺。

  治疗过程、结果

  由于肿瘤的生长导致局部微环境的缺氧,增加组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性,并增强缺氧诱导因子的过表达,其表达是肿瘤细胞得以生存。以此构建了使用帕唑帕尼联合表观遗传药物沃雷诺司的试验依据。

  肿瘤细胞增殖依赖血管生成,这由血管内皮生长因子(VEGF)的激活来实现,而在以前的试验中发现TP53的突变体在抑制VEGF药物中有更强的响应效率。

  野生型p53蛋白诱导细胞凋亡和抑制血管生成的能力具有重要的科学价值,而HDAC抑制剂介导下调用于靶向TP53来抗血管生成治疗肿瘤的突变体抗性,也是通过临床前和临床回顾性研究结果。

  在使用帕唑帕尼(每天600 mg)和沃雷诺司(每天300 mg)。对TP53突变的肉瘤或结直肠癌患者进行评估发现。

  对于具有TP53热点突变患者,疾病稳定时间及局部缓解(SD、PR)超过6个月(1 PR和3 SD≥6个月),PFS中位数为3.5个月,中位数为OS为12.7个月,较TP53非热点突变有优势。

  TP53非热点突变体,联合用药评估为,中位无进展生存期(PFS)为2.2个月,中位总体生存期OS为8.9个月。

  结论

  这个二期试验证明帕唑帕尼联合沃雷诺司对具有 (R175H,H179R,H193R,V216M,G245S、R273C)的TP53突变的肉瘤和结直肠癌患者有更好的疗效,尤其是在存在转移的情况下。可能是因为这几个类型的突变,产生增益的功能的蛋白。

  研究表明,肿瘤通过VEGF过表达和增加的新血管形成促进肿瘤生长,并调节细胞周期停滞,DNA损伤修复,细胞衰老,凋亡。但对其进行针对性的抗血管生成治疗手段始终会存在耐药性的问题。所以为了有效抵抗TP53突变型恶性肿瘤,必须要结合多个通路。HDAC抑制剂沃雷诺司联合多靶点抗血管帕唑帕尼试验的结果,支持这种组合在TP53突变恶性肿瘤患者中的使用 。这些试剂可能是通过它们的协同抗血管生成作用具有抗肿瘤活性,降解p53,并由HDAC抑制可介导对p53突变细胞的优先细胞毒性。

  患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问:4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

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