达雷妥尤单抗(DARATUMUMAB)皮下剂型的COLUMBA研究解读

2020-09-09 作者: 康必行-小敏

  达雷妥尤单抗皮下剂型:Darzalex Faspro

  5月1日,杨森公司宣布FDA批准达雷妥尤单抗的新剂型皮下注射剂型上市,Darzalex Faspro相比Darzalex静脉注射剂可以将给药时间从数小时缩短至3~5分钟。

  FDA此项批准主要基于III期COLUMBA研究和II期PLEIADES研究的数据。在COLUMBA研究中,263例复发或难治MM患者接受Darzalex Faspro1800mg皮下注射剂单药治疗,第1~2疗程(28天为1个疗程)每周给药1次,第3~6疗程每2周给药1次,第7个疗程之后每4周给药1次,给药直至疾病进展,中位给药时间5分钟。259例RRMM患者接受Darzalex16mg/kg静脉注射剂单药治疗,给药周期和频次与皮下注射剂相同。

  结果显示,Darzalex Faspro组的总体应答率ORR不劣于Darzalex(41%vs37%),药代动力学和总体安全性特性相似,并且减少了近2/3的注射给药相关不良事件(13%vs34%)

  下面我们详细解读一下COLUMBA试验

  试验设计

  这是一项多中心、非盲、非劣效、随机化III期研究,纳入18个国家147个中心的RRMM患者。所有患者签署知情同意书。

  入组标准

  1.≥18岁

  2.基于升高的血/尿M蛋白或血清免疫球蛋白游离轻链,根据IMWG诊断为多发性骨髓瘤

  3.ECOG≤2

  4.RRMM,既往至少接受过3线治疗,包括一种蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂,或对于一种蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重难治,且对至少一种既往方案有反应

  5.筛选期实验室检查(血红蛋白≥7.5g/dL [≥5mmol/L],中性粒细胞计数≥1.0×10⁹/L,血小板计数≥50×10⁹/L,谷草转氨酶≤2.5倍正常值上限,谷丙转氨酶≤2.5倍正常值上限,总胆红素≤2.0倍正常值上限,肌酐清除率>20mL/分钟/1.73 m2,)

  6.育龄期妇女同意在用药前至少4周使用2种避孕措施,并在随机前2周妊娠试验阴性

  排除标准

  1.接受过达雷妥尤单抗或其他抗CD38治疗

  2.随机前2周内接受过抗骨髓瘤治疗,或在5个半衰期内

  3.随机前12周内接受过ASCT

  4.除多发性骨髓瘤外,有其他恶性肿瘤,除非知情同意时恶性肿瘤的治疗已经结束至少2年,且不存在恶性肿瘤

  5.多发性骨髓瘤累及脑膜

  6.慢阻肺1秒用力呼气量低于50%预测值

  7.有中重度持续哮喘,或2年内有哮喘史

  8.有临床意义的心脏疾病

  9.HIV/HBV/HCV阳性。

  10.对研究相关药物过敏或存在其他影响研究实施的情况

  随机

  计算机1:1随机分入皮下组或静脉组。分层因素:体重(≤65kg,

  66-85kg, >85kg);既往治疗线数(≥4线,<4线);骨髓瘤分型(IgG,非IgG)

  试验流程

  皮下组使用皮下剂型1800mg达雷妥尤单抗固定剂量单药治疗,第1~2疗程(28天为1个疗程)每周给药1次,第3~6疗程每2周给药1次,第7个疗程之后每4周给药1次,给药直至疾病进展,中位给药时间5分钟。静脉组使用达雷妥尤单抗静脉注射剂单药治疗,给药周期和频次与皮下注射剂相同。

  基于IMWG标准,每28±7天进行一次疗效评估,直至疾病进展。筛选期在本地实验室进行细胞遗传学评估,方法为荧光杂交或染色体核型,高危染色体核型定义为del(p17), t(p4;q14), t(p14;q16)。

  疗效评估

  主要疗效评估标准为ORR(定义为≥PR),最大谷浓度Ctrough(8周后,也就是第三周期第一天的达雷妥尤单抗浓度)。次要疗效评估标准为VGPR以上患者比例,CR患者比例,至缓解时间,缓解持续时间,PFS,OS,至下次治疗时间TTNT,患者满意度,输注反应IRR发生率。

  统计分析

  试验结果

  共纳入522例,其中263进入皮下组,259例进入静脉组。基线如下

  具体病例情况

  主要疗效指标

  平均随访7.5个月时两组结果一致,皮下组133/263(51%)进展或死亡,静脉组为133/259(51%)。平均PFS分别为5.9个月和6.1个月,单药治疗平均4线的RRMM,PFS已经很优秀。≥VGPR比例接近,分别为50 [19%]和44 [17%]。≥CR比例接近,分别为5(2%)和7(3%)。

  最大谷浓度Ctrough

  在所有随访中,总体人群皮下组近似或高于静脉组。大部分体重亚组的最大谷浓度Ctrough都有重叠,其中≤65kg的低体重亚组皮下组高了大约60%,>85kg的高体重亚组低了约12%。

  PFS和OS对比

  PFS和OS,皮下组和静脉组一致

  病人治疗满意度评分

  皮下组病人满意度显著高于静脉组

  安全性

  皮下组和静脉组安全性一致,且耐受性良好。分别有228 (88%)和230 (89%)的患者报道了至少一次治疗相关不良事件。大部分输注相关反应IRR为1-2级,3级IRR发生率分别为2% VS 5%,最常见IRR为寒战5% VS 12%,发热5% VS 3%,气喘1% VS 7%,且IRR发生率与体重无关。皮下组输注相关反应IRR发生率有明显优势,为33/260(13%)VS静脉组89/258(34%)。首次输注时IRR时间分别为输注后3.4小时和1.5小时,皮下组显著延长了IRR发生时间。静脉组79 (31%)的患者需要中断输注,而皮下组为无需中断输注、剂量调整或不完全输注。

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