将达克替尼作为EGFR阳性晚期肺癌患者的一线治疗主要选择之一的原因

2020-09-09 作者: 康必行-小敏

  达克替尼(vizimpro) 

  提起肺癌的EGFR靶向药物,很多人都知道一代药物,易瑞沙、特罗凯、凯美纳众所周知,二代药物阿法替尼耳熟能详,三代药物奥希替尼星光熠熠。

  辉瑞公司的达克替尼(dacomitinib)被很多病友所熟知,大家亲切的称呼它为804,原因是该药物在临床试验中的代号为299804。

  科学家将达克替尼划分为EGFR的二代药物,那么它为啥被称为二代药物呢?

  EGFR靶向药目前有三代,除了时间先后以外,还在药物设计目标上有不同:

  • 一代:抑制主流的EGFR突变蛋白(可逆)

  • 二代:抑制主流的EGFR突变蛋白(不可逆),还能抑制EGFR相关的蛋白

  • 三代:抑制主流的EGFR突变蛋白,而且对T790M耐药突变蛋白依然有效(不可逆)

  和第一代药物相比,达克替尼有两个明显特点:

  第一,它和EGFR蛋白是不可逆结合,一旦和突变蛋白结合就很牢固了,类似于阿法替尼的结合方式。

  打个比方,药物与突变蛋白的结合就像钥匙与锁孔的结合,一代药物之所以可以起效,就是因为可以有效占据这个锁孔但是一代药物的结合力不强,容易发生脱落。

  而二代药物与突变蛋白的结合力比较强大,成为一把不会轻易脱落的钥匙,牢牢结合,理论上可能有更好和更加持久的抑制效果。

  第二,除了EGFR蛋白,它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白,因而可以对付EGFR以外的其他突变,也就是说一把钥匙可以插入多个锁孔,也可能延缓部分患者耐药问题。

  当然,凡事有利就有弊,阿法替尼就曾经因为对于HER蛋白的广泛抑制,导致了较高的不良反应发生率和严重程度。

  严重时,治疗不得不因此中断,甚至永久停用,影响了患者的持续用药和治疗。

  达克替尼(vizimpro )也不例外,在2017年的美国临床肿瘤学会(ASCO)之前,达克替尼的前景不被看好,关键的原因就是达克替尼疗效上并没有优于一代药物,而副作用又大一些。

  ARCHER 1050三期研究中,达克替尼直接和吉非替尼PK。2017年出了无进展生存时间(PFS)数据,2018年出了总生存时间(OS)数据,层层递进,结果相似,都是达克替尼完胜。

  首先是去年,研究者公布达可替尼的中位PFS达到14.7个月,相比之下,吉非替尼只有9.2个月,提高了5.5个月。

  相比于一代药物,达克替尼显示出了巨大优势。此外,两种药物的治疗响应率相仿,ORR均在72-75%范围。

  所以,从疾病控制的持久性来看,达克替尼确实比一代药物好。

  然而,最关键的OS结果如何呢?因为能不能延长总生存时间是我们评判药物的终极标准。

  2018年ASCO年会上,面纱终于被揭开,达克替尼中位总生存时间为34.1个月,而吉非替尼为26.8个月,整整提高了7.3个月!达克替尼在延长患者总生存时间上战胜了一代靶向药!

  研究结果表明达克替尼具有以下四个特点。

  第一,达克替尼对EGFR的两大突变类型:19号外显子缺失和21号外显子突变,疗效非常接近。这和第一代药物不一样,它们通常对19号外显子缺失患者的疗效要更好。因此,如果是21号外显子突变患者,用达克替尼可能是更好的选择。

  第二,达克替尼组对几乎所有亚组均显示出优于吉非替尼的OS改善能力。这一点至关重要,显示出达克替尼在EGFR阳性人群应用的显著优势。

  第三,在出现耐药的患者中,达克替尼组只有1例发生了脑转移,而吉非替尼组有十几例。当然,因为截至数据离报道相隔了8个月,实际的达克替尼组脑转移患者可能会增加,但仍然提示达克替尼或许可以延缓脑转移的发生。

  第四,副作用来看,达克替尼的3级以上不良反应大于吉非替尼,减量率也大于后者,说明达克替尼总体副作用略大于第一代药物,这一点也不能完全忽视。

  在一代靶向药物良好效果基础上,达克替尼再次把治疗标准拔高了。现在,EGFR敏感突变的晚期肺癌患者如果一线使用达可替尼,平均总生存时间已经接近3年,这是很了不起的数据。

  从研究结果看,应考虑将达克替尼作为EGFR阳性晚期肺癌患者的一线治疗主要选择之一。

  达克替尼vizimpro 的最佳剂量探索

  虽然ARCHER 1050研究取得了重大突破,但研究中达克替尼的毒性是客观存在的,高达66%的患者需要调整剂量。因此,科学家针对这个问题,开展了达克替尼剂量调整试验的回顾性分析研究。

  在加拿大多伦多刚刚闭幕的第19届世界肺癌大会上,吴一龙教授公布了剂量调整的最新研究结果:

  第一,达克替尼剂量从45mg减到30mg后,疗效基本相似,甚至还略微有提升,简直让人惊喜。

  第二,剂量减低后,毒性明显降低,比如原来3级以上的不良反应发生率降低到个位数。

  第三,最严重的腹泻问题,特别是3级以上的腹泻几乎消失,安全性明显改善。

  小编着重强调的一点,减量服药后疗效基本相似,并不意味着临床上一开始就不用45mg高剂量,直接用30mg。

  因为这个研究是一个回顾性分析,重要性要低于临床研究本身,还不足以推翻原来高剂量的结论。所以,正确的理解姿势是:

  初始剂量使用45mg,在用药几周后,根据患者耐受性可以降低剂量至30mg,不影响疗效,又降低副作用,两全其美!

  EGFR突变肺癌患者一线治疗怎么选?

  现在对于EGFR突变的肺癌患者,中国上市的一代,二代,三代药物,进口加国产,已经有6个以上,而且它们都进入了一线治疗。

  这对患者绝对是好事儿,有选择总比没选择好,而且竞争多了,价格肯定也会有所降低。但选择多了也挺头痛的,怎么科学选择用药顺序,是下一步临床试验和病友关注的重点方向。

  对于患者而言,治疗的成功包涵两个方面:

  一是生存期的延长,实现“活得更长”的目标;二是生活质量的提高,实现“活得更好”的目标。一种药物或者治疗方法能够让患者“活得更长”、“活得更好”,让更多更广大的病友都能从中获益,是所有药物和治疗方法的终极追求。

  通俗的说,一个药物牛不牛看什么?看疗效,看副作用,看覆盖人群。疗效好、副作用小、适用人群广泛就是顶呱呱的好药,就应该优先选择。

  鉴于目前EGFR的一代、二代和三代均获批一线疗法,是一代序贯三代,还是二代序贯三代,还是三代直接用到一线呢?

  从总生存期(OS)来讲,截至目前为止,二代的达可替尼OS最长,达到34个月;三代药物的OS还不成熟,还需要等待一段时间才能看到OS。如果三代药物的OS没有达到34个月,或者在34个月左右,显而易见,二代药物应该放到最前面。

  如果三代药物的OS能够超过40个月以上,那么一线使用三代就是合理的,因此,最关键的是等三代奥希替尼的OS结果出来,才能有明确的答案。

  综合目前的数据,小编认为,EGFR突变肺癌治疗中,一代药物会占据一定的地位,但使用比例会减少,主流方案可能变为二代序贯三代,或者三代直接用于一线。

  合理的将这些药物排兵布阵,实施全程化管理,真正将肺癌变成慢性病,使患者得到最大获益一定是未来的趋势。

  患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问:4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

  更多用药详情请访问    vizimpro   https://www.kangbixing.com

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