伊匹单抗/伊匹木单抗(IPILIMUMAB)的不良反应和临床数据研究

2020-09-09 作者: 康必行-小喆

  晚期黑色素瘤

  MDX010-20是一项随机、双盲临床研究,676名无法切除或转移性黑色素瘤患者按照3:1:1的比例分别入组伊匹单抗+gp100组(N=403)、yervoy组(N=137)、gp100组(N=136)。

  该试验入组患者均为HLA-A2*0201基因型,并且排除了患有自体免疫疾病或经历过器官移植的患者。三组的男性患者比例分别为61%、59%、54%,29%的患者≥65岁,中位年龄为57岁,71%的患者为M1c期,12%的患者有脑转移治疗史,98%的患者ECOG评分为0或1,23%的患者接受过白介素治疗,38%的患者伴有LDH(乳酸脱氢酶)水平的升高。

  该试验的主要研究终点是比较yervoy+gp100组与gp100组的OS(10个月 VS 6个月),次要研究终点是比较yervoy+gp100组与yervoy组的OS(10个月 VS 10个月)以及比较yervoy组与gp100组的OS(10个月 VS 6个月),数据具有统计学差异。

  在MDX010-20试验中,10%的患者因为不良反应,终止了yervoy的治疗。

  yervoy+gp100组最常见的不良反应为:腹泻(37%)、疲乏(34%)、皮疹(25%)、皮肤瘙痒(21%)、结肠炎(5%),严重不良反应(≥3级)为:疲乏(5%)、腹泻(4%)、结肠炎(3%)、皮疹(2%)、皮肤瘙痒(<1%)。

  yervoy组最常见的不良反应为:疲乏(41%)、腹泻(31%)、皮肤瘙痒(31%)、皮疹(29%)、结肠炎(8%),严重不良反应(≥3级)为:疲乏(7%)、腹泻(5%)、结肠炎(5%)、皮疹(2%)、皮肤瘙痒(0%)。

  伊匹单抗组及yervoy+gp100组发生致命性免疫介导不良反应的患者比例分别为15%和12%,这些不良反应包括:小肠结肠炎(7% VS 7%)、垂体功能减退(4% VS 1%)、皮肤炎(2% VS 3%)、肝毒性(1% VS 2%)……

  黑色素瘤的辅助治疗

  CA184-029是一项双盲、安慰剂对照临床研究,入组患者为已切除且经组织学证实为IIIA(累及淋巴结≥1mm)、IIIB、IIIC(尚无转移)的皮肤黑色素瘤患者。

  患者按照1:1的比例随机入组yervoy组(N=475)和安慰剂组(N=476)。患者要求在入组前12周内完成黑色素瘤全淋巴结切除手术,此前治疗过黑色素瘤或患有自体免疫疾病或接受过任何免疫治疗的患者都禁止入组。

  入组患者的中位年龄为51岁(18-84岁),62%为男性,99%为白人,94%的ECOG评分为0,分期为IIIA、IIIB、IIIC的患者比例分别为20%、44%、36%,58%的患者有临床可触及淋巴结,54%的患者有≥2个阳性淋巴结,42%的患者有溃疡性原发病变。

  本研究中,前3年每12周进行一次肿瘤评估,之后每24周进行一次评估直到疾病进展。

  在评估周期内,两组的复发率为49%(含复发220人,死亡14人) VS 62%(含复发289人,死亡5人),中位无复发生存期为26个月 VS 17个月。在OS方面,yervoy组34%的患者发生了死亡事件,安慰剂组45%的患者发生了死亡事件。

  在CA184-029试验中,36%的患者接受yervoy治疗超过6个月,26%的患者接受yervoy治疗超过1年,52%的患者因不良反应终止了yervoy的治疗。

  yervoy组最常见的不良反应包括:皮疹(50%)、腹泻(49%)、疲乏(46%)、皮肤瘙痒(45%)、头疼(33%)、体重减轻(32%)、恶心(25%)、发热(18%)、结肠炎(16%)、食欲减退(14%)、呕吐(13%),失眠(10%)。

  严重不良反应(≥3级)包括:腹泻(10%)、结肠炎(8%)、疲乏(2.3%)、、皮肤瘙痒(2.3%)、皮疹(2.1%)……

  yervoy组最常见(≥10%)的实验室异常数据包括:ALT升高(46%)、AST升高(38%)、脂肪酶升高(26%)、淀粉酶升高(17%)、碱性磷酸酶升高(17%)、胆红素升高(11%)、肌酐升高(10%)、血红蛋白下降(25%)。

  严重(≥3级)实验室异常数据包括:ALT升高(10%)、AST升高(9%)、脂肪酶升高(9%)……

  yervoy组发生致命性免疫介导不良反应的患者比例为41%,这些不良反应包括:小肠结肠炎(16%)、肝炎(11%)、垂体功能减退(7%)、皮肤炎(4%)……

  未经治疗的晚期肾癌

  CHECKMATE-214是一项随机、开放标签的临床研究,入组患者为未经治疗的晚期肾细胞癌患者。有脑转移、患有自体免疫疾病或需要全身免疫抑制的相关疾病患者均禁止入组。入组患者的PD-L1表达未知。

  患者按1:1的比例随机分组至伊匹单抗+opdivo组(N=425,yervoy:1mg/kg+opdivo:3mg/kg,每3周1次,4次后,opdivo:3mg/kg单药维持治疗,每2周1次)和舒尼替尼组(N=422,50mg每天,每4周停2周)。

  入组患者的中位年龄为61岁(21-85岁),73%为男性患者,87%为白人患者,74%的患者KPS评分为90-100分,26%的患者KPS评分为70-80分。

  本研究的主要疗效评价指标是OS、PFS、ORR.

  试验结果表明,yervoy+opdivo组与舒尼替尼组相比,在OS和ORR上有显著的统计学意义上的改善。两组的OS为NE(未达到) VS 25.9个月,死亡率为32.9% VS 44.5%,ORR为41.6% VS 26.5%,中位PFS为11.6个月 VS 8.4个月。

  在CHECKMATE-214研究中,yervoy+opdivo组有31%的患者因不良反应终止了治疗,舒尼替尼组有21%的患者因不良反应终止了治疗。yervoy+opdivo组有59%的患者发生了严重不良反应,舒尼替尼组有43%的患者发生了严重不良反应。

  伊匹单抗+opdivo组最常见的不良反应包括:疲乏(58%)、皮疹(39%)、腹泻(38%)、骨骼肌肉痛(37%)、皮肤瘙痒(33%)、恶心(30%)、咳嗽(28%)、发热(25%)、关节痛(23%)、食欲减退(21%)、呼吸困难(20%)、呕吐(20%)、腹痛(19%)、头疼(19%)、甲减(18%)、水肿(18%)、便秘(17%)。

  其中,3级或以上不良反应包括:疲乏(8%)、腹泻(4.6%)、骨骼肌肉痛(4%)、皮疹(3.7%)、恶心(2%)、食欲减退(1.8%)、腹痛(1.6%)、关节痛(1.3%)……

  Yervoy+opdivo组最常见的实验室异常数据包括:贫血(43%)、淋巴细胞减少(36%)、脂肪酶升高(48%)、肌酐升高(42%)、ALT升高(41%)、AST升高(40%)、淀粉酶升高(39%)、低钠血症(39%)、碱性磷酸酶升高(29%)、高钾血症(29%)、低钙血症(21%)、低镁血症(16%)。

  严重(≥3级)实验室异常数据包括:脂肪酶升高(20%)、淀粉酶升高(12%)、低钠血症(10%)、ALT升高(7%)……

  微卫星不稳定 (MSI-H)

  或错配修复缺陷(dMMR)

  的转移性结直肠癌

  CHECKMATE-142是一项多中心、非随机、多平行队列、开放标签的临床研究,研究对象为dMMR或MSI-H的转移性结直肠癌(mCRC)患者。这些患者此前接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等药物为基础的化疗,期间或之后出现疾病进展。

  入组患者的ECOG评分为0或1,有活跃的脑转移、患有自体免疫疾病或需要全身免疫抑制的相关疾病患者均禁止入组。

  119名患者入组伊匹单抗+opdivo组(yervoy:1mg/kg+opdivo:3mg/kg,每3周1次,4次后,opdivo:3mg/kg单药维持治疗,每2周1次),74名患者入组opdivo组(3mg/kg,每2周1次)。

  在本研究中,前24周每6周评估一次肿瘤进展,之后每12周评估一次,主要的疗效评价指标为ORR和DOR.

  Yervoy+opdivo组的中位年龄为58岁(21-88岁),59%为男性,92%为白人,45%的患者ECOG评分为0,55%的患者ECOG评分为1,29%的患者有林奇综合症(一种增加患结直肠癌风险的遗传疾病),69%的患者此前接受过氟嘧啶、奥沙利铂、伊力替康等药物治疗,此前接受过1,2,3,4种治疗方法的患者比例分别为10%、40%、24%、15%,此前接受过抗EGFR治疗的患者比例为29%。

  试验结果表明,两组的ORR为49% VS 32%,其中CR(完全缓解)的患者比例为4.2% VS 2.7%,PR(部分缓解)的患者比例为45% VS 30%。两组持续缓解时间≥6个月的患者比例为83% VS 63%,持续缓解时间≥12个月的患者比例为19% VS 38%。

  在CHECKMATE-142研究中,yervoy+opdivo组47%的患者发生了严重的不良反应。

  伊匹单抗+opdivo组最常见的不良反应包括:疲乏(49%)、腹泻(45%)、发热(36%)、骨骼肌肉痛(36%)、腹痛(30%)、皮肤瘙痒(28%)、恶心(26%)、皮疹(25%)、呕吐(20%)、食欲减退(20%)……

  其中,3级或以上不良反应包括:疲乏(6%)、腹痛(5%)、皮疹(4.2%)、腹泻(3.4%)、骨骼肌肉痛(3.4%)……

  Yervoy+opdivo组最常见的实验室异常数据包括:贫血(42%)、血小板减少(26%)、淋巴细胞减少(25%)、粒细胞减少(18%)、AST升高(40%)、脂肪酶升高(39%)、淀粉酶升高(36%)、ALT升高(33%)、碱性磷酸酶升高(28%)、低钠血症(26%)、肌酐升高(25%)、高钾血症(23%)、胆红素升高(21%)、低镁血症(18%)、低钙血症(16%)、低钾血症(15%)。

  严重(≥3级)实验室异常数据包括:AST升高(12%)、脂肪酶升高(12%)、ALT升高(12%)、贫血(9%)、淋巴细胞减少(6%)……

  除已经获批的四大适应症,yervoy+opdivo免疫治疗组合也已经向美国FDA发起申请,用于一线治疗肿瘤突变负荷(TMB)≥10个突变/兆碱基(mut/Mb)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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