派姆单抗单一线显著延长生存期有效治疗肺癌KRAS突变

2020-09-09 作者: 康必行-小敏

  KRAS是肺癌中最常见的突变,存在于20%-25%的病例中,但是有关KRAS突变阳性的肺癌临床试验在十多年来一直没有取得进展,几乎所有KRAS相关的临床试验都已失败告终。

  以往的研究发现KRAS基因的突变与多种癌症有密切的关系,但若要开发一种药物来阻断KRAS,却不是一件容易的事情。这种蛋白质的结构就像网球一样,几乎没有明显特征,让药物无法下手。因此,KRAS被认为是不可成药的靶点,这一顽固的靶点真的无法对付吗?

  但是,大家都熟知的PD-1之一派姆单抗最近爆出了新数据,对于肺癌极难对付KRAS突变患者,派姆单抗单药就能大大降低死亡风险,具体数据如何,我们往下看!

  2019年12月12日,在内瓦举行的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)免疫肿瘤大会上发表的论文论文摘要,III期KEYNOTE-042研究结果,无论是KRAS突变与否,抗PD-1疗法pembrolizumab(KEYTRUDA,派姆单抗,可瑞达,帕博利珠单抗,K药)单药一线治疗肿瘤表达PD-L1(肿瘤比例评分[TPS]≥1%)的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者,改善了总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)。

  在KEYNOTE-042中登记的1,274例未经治疗的转移性非鳞状NSCLC患者的肿瘤表达PD-L1(TPS≥1%),其中301例患者具有可评估的KRAS数据(n = 232,无任何KRAS突变; n = 69,有任何KRAS突变,包括n = 29(具有KRAS G12C突变)。

  通过肿瘤组织的全外显子测序(WES)和匹配的正常DNA(血液)确定组织肿瘤突变负荷(tTMB)和KRAS突变状态。 患者按1:1的比例随机分配,每三周(Q3W)静脉注射KEYTRUDA 单药200 mg(n = 637)或研究者选择的化疗方案(培美曲塞或紫杉醇)(n = 637)。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是OS,按顺序评估TPS≥50%、≥20%和≥1%的数据,次要终点是PFS和ORR。

  该探索性分析的结果表明,对于转移性非鳞状非小细胞肺癌和化疗患者,无论KRAS突变状态如何,KEYTRUDA单药治疗均能改善临床疗效。在此分析中,与化学疗法相比,单药KEYTRUDA将存在任何KRAS突变的患者的死亡风险降低了58%,具有KRAS G12C突变的患者死亡风险降低了72%。KEYTRUDA的安全性与先前报道的转移性NSCLC患者的研究一致。

  派姆单抗在肺癌领域有哪些用药方案?

  今年,默沙东(MSD)的重磅PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab,派姆单抗)又获得两项FDA批准。Keytruda在4月获批作为单药疗法,一线治疗PD-L1阳性(TPS>1%)的非鳞状NSCLC患者,随后在6月获批作为单药疗法,治疗SCLC患者。

  不仅在FDA大显身手,截至目前,派姆单抗而且在国内已经获得3个一线治疗非小细胞肺癌的适应症和1个二线治疗黑色素瘤的适应症。11月25日,中国国家药监局(NMPA)批准该默沙东的重磅PD-1抑制剂Keytruda,与卡铂或紫杉醇联用,一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

  目前,K药在美国FDA获批的适应症有哪些?

  派姆单抗到底是何方神圣?

  Keytruda(派姆单抗)是默沙东开发的人源化抗PD-1单抗疗法。它通过阻断PD-1受体与PD-L1和PD-L2的结合,提高身体免疫系统发现和杀伤癌细胞的能力。自2014年首度获批治疗晚期黑色素瘤以来,已经获批治疗肺癌、头颈癌、胃癌、肝细胞癌等20多项适应症。在中国,它也已经获得批准治疗黑色素瘤和非鳞状非小细胞肺癌。

  治疗剂量

  以每三周一次、200mg的固定剂量施用,直至疾病进展,不可接受的毒性,或无疾病进展中最多24个月。

  常见的副作用

  KEYTRUDA是一种通过调节免疫系统作用于某些癌症的药物。KEYTRUDA可以导致免疫系统功能失调,会导致身体正常器官和组织,并影响它们的正常功能。有时会很严重或危及生命,也可能导致死亡。这些问题可能会发生在治疗期间或治疗结束后的任何时间。要随时监控用药,如果患者出现任何症状,请及时就医,对症处理。常见副作用有:

  肺部问题(肺炎):新发或恶化的咳嗽;胸痛;气短。

    肠道问题(结肠炎):可能导致肠道内的炎症或穿孔。包括:腹泻或排便次数多于平常;便血和腹部严重(腹部)疼痛或压痛。

  肝病(肝炎):皮肤或眼睛变黄;严重恶心或呕吐;腹部右侧的疼痛(腹部);嗜睡;尿黄(茶色);皮肤容易出血或瘀血;常有饥饿感。

  内分泌问题(特别是甲状腺,垂体,肾上腺和胰腺):激素腺体不能正常工作,包括:持续头痛或不寻常的头痛;极度疲劳,体重增加或减少;眩晕或昏厥;情绪或行为的变化,如性行为减少,烦躁或健忘;脱发、感冒、便秘;声音改变、口渴或尿多。

  肾脏问题:包括肾炎和肾衰竭。包括:尿量减少;尿液中的血液、脚踝肿胀和食欲不振。

    皮肤问题:这些问题的迹象可能包括:皮疹、瘙痒、皮肤起泡和口腔或其他粘膜中的溃疡。

    大脑炎症(脑炎):包括:头痛、发热、疲倦或虚弱混乱、记忆问题、嗜睡、幻觉、癫痫发作。

  其他器官的问题:视力的变化;严重或持续的肌肉或关节疼痛和严重的肌肉无力。

  严重的输液反应:发冷或寒战、瘙痒或皮疹、呼吸困难、头晕、发热。

  使用pd-1治疗,慎用异体干细胞移植并发症。这些并发症可能很严重,可能导致死亡。

  派姆单抗治疗前,需告知医生:

  目前服用的药物,包括处方药和非处方药、维生素、中药、补品

  有免疫系统问题,如克罗恩病,溃疡性结肠炎或狼疮

  接受了器官移植,如肾脏或肝脏

  已接受或计划接受使用供体干细胞的干细胞移植(同种异体)

  有肺部或呼吸问题

  有肝脏问题

  有任何其他医疗问题

  怀孕或母乳

  l KEYTRUDA会伤害未出生的婴儿

  l 治疗期间与治疗结束后4个月内,育龄女性应有效避孕

  l KEYTRUDA治疗期间怀孕,立即告知医生医生

  l 目前尚不清楚KEYTRUDA是否会进入母乳

  l 治疗期间与治疗结束后4个月内,请勿进行母乳喂养

  注意事项

  30分钟内通过静脉注射(IV)

  KEYTRUDA通常每3周进行一次。

  治疗周期由医生决定

  定期血液检查及随时监控副作用

  如何预测派姆单抗治疗效果?

  我们都知道,使用靶向药物之前,我们都需要先进行基因测序,只有携带特定基因突变的患者,才被推荐使用某种靶向药物。比如,用EGFR靶向药之前应该检测EGFR基因突变,用ALK靶向药前应该检测ALK基因融合。

  那么,派姆单抗属于免疫疗法,是否一定需要做基因测序呢?

  并不是。免疫系统和基因突变关系很复杂,目前无法用简单基因检测来预判免疫疗法效果。并且,上面很多适应症中已经表明,与化疗联合治疗时通常不需要进行任何检测,只需要符合相关适应症,身体能够耐受即可。

  但是,很多单药治疗时,就需要检测PD-L1的蛋白表达水平、或者MSI(MMR)了。

  PD-L1蛋白表达

  研究发现,PD-L1蛋白表达高的患者,响应PD-1抑制剂的几率会更高,效果也会更好。这其实很容易理解,既然PD-1抑制剂的作用是棒打PD-1和PD-L1这对鸳鸯,那理论上鸳鸯越多(PD-L1表达越高),打起来效果当然越好。

  除了肿瘤组织切片进行免疫组化检测外,也可以通过抽血进行肿瘤循环细胞(CTC)检测PD-L1的表达情况,抽取4ml外周血即可。

  MSI(MMR)

  MSI-H是派姆单抗的专属生物标记物,已经获批于所有实体瘤肿瘤,只要检测出来MSI-H,在标准治疗后都可以用派姆单抗治疗。另外,MSI-H的结直肠癌患者也可以选用纳武单抗单药或者联合伊匹单抗治疗。

  通过免疫组化检测,寻找MMR修复蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况,只要有一个表达缺失,则为dMMR;也可以通过基因检测来对MSI状态进行判断并指导免疫治疗,通过高通量测序方法对5个位点(NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26)进行检测,如果有2个基因位点发生突变,则MSI-H,此类患者均可推荐派姆单抗免疫治疗。

  患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问:4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

  更多用药详情请访问  派姆单抗   https://www.kangbixing.com

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