维奈托克/维纳妥拉/维奈妥拉(VENETOCLAX)治疗恶性淋巴肿瘤疗效如何?

2020-09-10 作者: 康必行-小喆

       2月10日CDE官网公示了纳入优先审评的维奈托克。根据《总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见食药监药化管〔2017〕126号》中规定,维纳克拉为

  防治下列疾病且具有明显临床优势的药品注册申请(4.罕见病;5.恶性肿瘤;)且为临床急需、市场短缺的药品注册申请。

  VENCLEXTA (Venetoclax) 维奈托克,又译为维奈克拉 是BCL-2抑制剂,已证明对多种类型的恶性淋巴肿瘤有效,包括复发/难治的CLL缺失17p,总应答率约为80%。维奈托克(venetoclax)是艾伯维/罗氏联合开发的一款口服B细胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)抑制剂,最早在2016/4/11获得FDA批,是FDA批准的首个针对Bcl-2的药物。

  靶点

  Bcl-2:0.01 nM (Ki)

  Bcl-xL:48 nM (Ki)

  Bcl-W:245 nM (Ki)

  体外研究 Venetoclax(ABT-199)有效杀死FL5.12-BCL-2细胞(EC50 = 4nM),Venetoclax(ABT-199)对FL5.12-BCL-XL细胞显示出更弱的活性(EC50 = 261nM)。ABT-199还显示细胞哺乳动物双杂交分析中的选择性,其中它破坏BCL-2-BIM复合物(EC50 = 3 nM),但对BCL-XL-BCL-XS(EC50 =2.2μM)或MCL的效果要差得多。-1-NOXA复合物[1]。

  体内研究 在来自RS4; 11细胞(ALL)的异种移植物中单次口服12.5mg / kg体重后,Venetoclax(ABT-199)引起最大肿瘤生长抑制(TGImax)为47%(P <0.001)和肿瘤生长延迟(TGD)为26%(P <0.05)[1]。用Venetoclax(ABT-199)100mg / kg处理建立的异种移植(T-ALL细胞系LOUCY的小鼠异种移植模型)肿瘤4天导致白血病负荷显着减少(P = 0.0048)[2]。

  体外活性:ABT-199 对Bcl-xL, Mcl-1 和Bcl-w具有低的敏感性,Ki分别为48 nM, >444 nM 和 245 nM.ABT-199有效抑制FL5.12-Bcl-2 细胞, RS4;11细胞, EC50分别为4 nM 和 8 nM,作用于 FL5.12-Bcl-xL细胞具有低活性,EC50为261 nM.ABT-199 诱导RS4;11 细胞快速凋亡,细胞色素c释放,caspase激活,磷脂酰丝氨酸外化,及sub-G0/G1 DNA积累。定量免疫印迹表明,ABT-199对包括NHL,DLBCL,MCL,AML和ALL细胞系的灵敏度,与Bcl-2的表达强烈相关。ABT-199也诱导 CLL 凋亡,平均EC50 为3.0 nM.

  体内活性:ABT-199 (100 mg/kg)处理RS4;11 移植瘤,产生的最大肿瘤生长抑制率为95%,肿瘤生长延迟152%。ABT-199单独处理或与SDX-105及其他药剂联用处理DoHH2和Granta-519移植瘤,也抑制肿瘤生长。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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