奥贝胆酸(OCALIVA)治疗NASH患者的优劣势

2020-09-10 作者: 康必行-小喆

       一种胆汁酸衍生物,奥贝胆酸(OCA),改善非酒精性脂肪性肝炎(NASH),根据11月7日在《柳叶刀》杂志在线发表的文章。

  随着肥胖的流行,NASH的发病率有所增加,影响糖尿病、胰岛素抵抗和/或高甘油三酯血症的患者。“这种情况可以潜伏数十年而没有患者意识到这一点,肝脏极具弹性,因此能够携带大量炎症很长一段时间没有出现具体症状,” 纽约市西奈山伊坎医学院肝病科主任Scott L. Friedman博士告诉《Medscape医学新闻》。

  脂肪变性是脂肪化的肝脏;脂肪性肝炎是向炎症的进展。 NASH诊断需要肝穿刺活检,除了对无糖尿病患者可使用维生素E和噻唑烷二酮治疗,NASH患者缺乏治疗。 NASH是原发性肝癌和终末期肝病的常见原因,是需要肝移植手术的第三最常见适应症。

  OCA是合成的鹅去氧胆酸,它的工作原理是激活法尼醇X核受体。胆汁酸结合到受体上,降低糖原异生和甘油三酯循环、促进胰岛素敏感性。

  在一项试验研究和较早期动物实验中,奥贝胆酸降低肝纤维化程度和脂肪堆积。 “当时主要是为了刺激原发性胆汁性肝硬化患者的胆汁流量,”Friedman博士说。研究人员随后认识到在治疗NASH方面的潜在价值。

  FLINT试验

  美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学的教授Brent A. Neuschwander-Tetri博士和同事们在的多中心、双盲、安慰剂对照、随机法尼醇X受体配体奥贝胆酸治疗NASH(FLINT)试验中检验OCA对成人患者的疗效。

  8个临床中心的283例经组织学证实NASH的受试者分别接受OCA每日口服25 mg(n=141)或安慰剂(n=142)。主要预后是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分至少减少两分,基于肝组织学(脂肪变性、肝细胞气球样变和小叶内炎症),没有恶化纤维化。

  该试验计划持续72周,然后随访24周。研究人员还计划对24周时丙氨酸转氨酶水平的改变进行中期分析。然而,计划中的中期分析显示,主要终点时发现使用OCA治疗能够显著改善,从而导致其余患者早期终止治疗,以及没有72周时的活检。 (64例没有接受最终活检患者中,31例接受OCA,33例接受安慰剂)。

  未接受72周时活检的患者中,110例OCA组患者有50例(45%)患者改善了基线水平与72周时肝脏组织学结果,与此相比,安慰剂组109例患者中有23例患者(21%)出现上述情况(相对风险1.9;95%置信区间,1.3 - 2.8; P =0.0002)。

  与安慰剂组患者相比,奥贝胆酸组的患者还表现出疾病个体化指标的更加改善,包括肝纤维化、肝细胞气球样变、脂肪变性和小叶炎症(从基线水平开始变化, -1.7比-0.7; P <0.0001) 。然而,与安慰剂组治愈比例相比,这种改善并没有转化为更大比例OCA组患者治愈NASH(102例中22例[22%] 比98例中13例[13%],P =0.08 )。

  研究者也看到了次要终点改善:与对照组相比,活性药物组患者的血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平下降。然而,酶水平在停药后出现反弹。

  类似地,与安慰剂组相比,更多OCA组患者的体重和空腹血清胰岛素水平得到改善,但在治疗后改善情况恢复到基线水平。

  “药物引起疾病组织特征的改善,包括炎症、肝细胞死亡、肝活检脂肪含量和纤维化,这更加令人鼓舞,”Friedman博士说。

  有改善,但成本高

  瘙痒和低密度脂蛋白升高/高密度脂蛋白降低成为关注的问题。OCA组141例患者中有33例(23%)发生瘙痒,与此相比,安慰剂组142例患者中有9例(6%)出现瘙痒(P <0.0001)。此外,有一些OCA治疗患者的皮肤瘙痒严重到需要治疗,并导致需要预提一些患者的治疗药物。

  研究人员还指出,血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇增加,高密度脂蛋白胆固醇降低。脂质变化似乎是短暂的,发生在治疗前12周,12周后又恢复。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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