帕纳替尼/普纳替尼(PONATINIB)的疗效与风险有哪些?

2020-09-11 作者: 康必行-小敏

  帕纳替尼/普纳替尼(Ponatinib)是阿瑞雅德(Ariad)开发的三代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),商品名为Iclusig。其经过一期和二期临床试验,于2012年12月14日被美国食品药品管理局(FDA) 特许经过快速审批上市销售,用于治疗对酪氨酸激酶抑制药耐药或不能耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病(CML)及 费 城 染 色 体 阳 性(Ph+) 的急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病(ALL)。

  尽管第一代、二代TKIs改善了CML及Ph+ALL患者的临床结局,但耐药仍发生在一些BCR-ABL突变患者中,尤其是T315I突变。在第三代TKIs帕纳替尼/普纳替尼获批之前,市场上没有TKIs能克服这些BCR-ABL突变患者耐药、难治或不耐受的情况。帕纳替尼/普纳替尼的注册二期临床研究中,共收入449例CML或Ph+急淋患者(其中慢性期CML病人267例)。疗效分析显示,在慢性期CML患者中,主要细胞遗传学总反应率为56%(其中无T315I和有T315I突变的患者反应率分别是51%和70%),主要分子学总反应率34%(其中无T315I和有T315I突变的患者反应率分别是27%和56%)。在加速期CML、急变期CML和Ph+急淋患者中,帕纳替尼/普纳替尼取得的主要血液学反应率分别为55%、31%和41%。因此,帕纳替尼/普纳替尼是一种强有效的口服TKIs,对于难治性的CML患者,尤其有T315I突变的患者来说,该药成为非常重要的临床选择。

  但距离帕纳替尼/普纳替尼加速审批还不到 1 年的时间(2013 年 10 月 31 日),FDA 宣布鉴于帕纳替尼/普纳替尼“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险,要求生产商Ariad Pharmaceuticals停止其销售和推广,这也是首个被撤市的小分子激酶抑制剂类抗肿瘤药。2013年12月20日,由于帕纳替尼/普纳替尼为T315I基因突变型慢性粒细胞白血病患者的唯一选择,故FDA在对其进行了风险效益评估,限制了适应证、添加了黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险,在安全监控下再次批准其上市。

  据 FDA 官方网站报道其开展的一项调查显示,自帕纳替尼/普纳替尼获批以来,血栓和血管狭窄事件不断增加。在一项中位随访时间为 1.3 年的Ⅱ期临床试验以及一项中位随访时间为 2.7 年的Ⅰ期临床试验中,分别约有24%和 48%的患者出现了严重不良血管事件,包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢体血流中断致组织坏死,以及“肢体、心脏和大脑血管重度狭窄需要行紧急手术以恢复血流”。无论是伴或不伴心血管危险因素的患者都出现了这类事件。试验中, 67%的患者经帕纳替尼/普纳替尼治疗后出现了高血压; 8%出现了心衰,包括致死性病例。而在 2012 年 12 月批准该药时,只有14%的患者出现血栓和血管狭窄事件。 FDA 建议,对治疗没有应答的患者应立即停药,与医生讨论其他治疗方案。 如果患者对治疗有应答, 并且“医生判定治疗的潜在效益大于其风险” 。

  2013 年 7 月 1 日欧盟批准其用于与美国相同的适应证。2013年11 月初, 欧洲药品管理局(EMA)称其对帕纳替尼/普纳替尼所致动脉血栓情况进行了评估,发现它的副作用,如血管闭塞性事件(血凝块阻塞动脉或静脉)发生率高于欧盟在 2013 年7月给予其上市授权时观察到的情况。 EMA 药物警戒性风险评估委员会(PRAC)称,患者和医师可根据批准用途继续使用,但是要“更加小心谨慎”,并要密切监测血栓栓塞(静脉和动脉血液凝块形成)和血管闭塞的发生。 PRAC 建议,更新帕纳替尼/普纳替尼的产品信息,包括要加强心血管风险的警示,并在使用本品治疗前就要做好优化心血管治疗的指导。除产品信息修改外, PRAC 还强调需对该药的利益–风险状况作深入讨论。

  欧盟人用药委员会(CHMP)于2013年 11 月 18~21日的会议上讨论了 PRAC 的建议,并形成“帕纳替尼/普纳替尼不应用于有心脏病或中风病患者中,除非潜在效益大于风险,而且即使使用,也必须在开始用药前积极控制住心血管风险因素”的用药风险控制建议,同时建议患者治疗期间应该控制好高血压,应密切监测患者血管闭塞或血管栓塞的发生。

  帕纳替尼/普纳替尼在日本人群完成的1项一/二期临床研究结果表明:中位治14.9个月时,累积动脉栓塞事件发生率已达到14% (5/35),发生风险和欧美人群治疗第一年时候血管栓塞发生率非常接近。同时,三级以上的高血压和血小板降低发生率高达37%和57%。尽管日本于2016年9月9日批准帕纳替尼/普纳替尼用于治疗耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)及 费 城 染 色 体 阳 性 的 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病(ALL)。但要求企业制定并实施上市后的药品风险管理计划。

  鉴于帕纳替尼/普纳替尼的不良事件的高发率,及美国、欧盟、日本对其临床使用的安全警示,同时基于中国人种的特异性,后期帕纳替尼/普纳替尼若进入中国市场,应用于中国患者进行充分的人群临床评价研究,以评估中国患者使者帕纳替尼/普纳替尼的受益-风险关系,确保中国患者的用药安全。

  患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问:4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

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