克唑替尼/赛可瑞(CRIZONIX)耐药后我们应该采取什么治疗策略？

　　克唑替尼是一个酪氨酸激酶受体抑制剂，抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK），肝细胞生长因子（HGFR,c-MET），和ROS-1.它们在细胞的复制和存活中起到很大的作用。通过抑制这些受体可以达到控制肿瘤的目的。我们这篇文章主要讲解一下克唑替尼耐药以后应该怎么做。

       耐药的模式有两种，它分为中枢神经系统耐药和系统性耐药。中枢神经系统耐药：血脑屏障透过率低和P-糖蛋白过表达是中枢神经系统耐药的重要原因。研究显示，克唑替尼脑脊液中的浓度仅为血药浓度的0.26%。P-糖蛋白是药物排出转运蛋白之一，可促进药物向癌细胞外的排出，而诱导克唑替尼耐药性的产生。系统性耐药：主要的耐药机制是ALK激酶结构域继发性耐药突变（约占20-30%），包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N,其中以看门基因1196M突变最为常见，其他耐药机制包括ALK扩增(约占6-18%)、已知突变信号通路/旁路激活（如EGFR激活、c-KIT扩增、KRAS、SRC激活等）及组织学转化和表型改变等。另外，肿瘤异质性也是重要的耐药机制之一。多项研究结果表明：对于NSCLC患者，在不同时间和不同空间其肿瘤细胞可能存在不同的驱动基因突变。

　　那么克唑替尼耐药后我们应该采取什么治疗策略呢？1.克唑替尼+局部治疗：对于靶向药物治疗出现获得性耐药的NSCLC患者，有观点认为这种耐药并不完全，当疾病进展时，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。根据2019年NCCN和CSCO指南建议，对克唑替尼耐药后无症状，局部进展患者仍可选择克唑替尼+局部治疗的方案。2.继续克唑替尼：对克唑替尼耐药后局部的、无症状进展，仍可继续克唑替尼。真实世界研究表明，克唑替尼治疗至疾病进展后持续用药，仍可获得4-8个月的PFS2的获益，PFS2定义为在继续靶向治疗期间自第1次进展至第2次疾病进展（RECIST 1.1评估）、全因死亡的时间。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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