普纳替尼/帕纳替尼(Ponatinib)联合传统化疗的有效性和安全性如何?

2023-01-18 作者: 康必行-小伟

  在普纳替尼(帕纳替尼)的PACE试验中,23%急变期慢性髓系白血病(CML)患者达到主要遗传学缓解,12个月总生存率为20%。迄今尚无挽救性化疗联合普纳替尼的前瞻性评价。

  MATCHPOINT是一项确定普纳替尼联合传统化疗(氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星及G-CSF; FLAG-IDA)用于急变期CML患者治疗时最佳剂量的无缝I/II期临床试验。这是一项有效的贝叶斯设计,EffTox,利用有效性和安全性来选择合适的剂量用于后续的患者队列。根据观察到的患者结果和研究人员的判断,适应性地选择下一个队列的剂量,以优化疗效和安全性之间的风险-收益平衡。普纳替尼的初始剂量为每日30 mg,于FLAG-IDA化疗的第1天启动。尽可能在诱导缓解期持续给予普纳替尼,如果血液学没有恢复,在每个周期的第28天中断普纳替尼治疗。患者接受1-2个周期FLAG-IDA化疗+普纳替尼,应用规定的剂量,随后接受alloSCT,并用普纳替尼维持。主要终点为首个治疗周期的毒性(剂量限制性毒性;DLT)和首个治疗周期之后的疗效(临床缓解;血液学或细胞遗传学)。

  共纳入17例患者。8例为初治急变期CML患者,9例已经接受TKI治疗。研究入组时,8例有额外的细胞生物学异常,其中3例发生BCR-ABL激酶域突变(E255K x2 及T315I x1)。9例和8例患者分别启动1或2周期FLAG-IDA +普纳替尼。其中,16例患者能够进行初始评估分析。3例患者(心肌病、肺出血及骨骼发育不全各1例)在缓解期发生治疗相关死亡(TRM)。11例(11/16,69%)患者出现临床缓解,定义为出现完全血流学缓解(3例)或者细胞遗传学缓解(1例未成年人,9例成年人[2例部分缓解,7例完全缓解])。1周期后5例患者达到主要分子学缓解。普纳替尼联合FLAG-IDA的最佳剂量为30 mg,推荐所有患者使用。9例患者接受alloSCT(7例清髓,2例减低强度)。4例患者出现急性GVHD (2-4级),3例发生CMV活化。4例患者在alloSCT后重新开始普纳替尼维持,如果主要分子学缓解可以维持则降低至15mg.Kaplan Meier法分析的1年总生存率为45.8% (95% CI 26.9-77.7%)。

  此研究报告了首个普纳替尼联合传统化疗应用于急变期CML患者的前瞻性试验。有效性-安全性模型结合了I期和II期试验,并确定其最佳剂量。这种创新性的统计模型或可用于其他罕见恶性肿瘤的研究中。研究者确认了FLAG-IDA + 帕纳替尼 30mg用于急变期CML患者可耐受,疗效和生存均有希望。移植后应用普纳替尼可耐受,且alloSCT前后未观察到任何额外的毒副作用。目前急变期CML是一种罕见的并发症且预后很差,普纳替尼联合FLAG-IDA为急变期CML患者带来了一种有希望的治疗方法。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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