拉罗替尼/拉克替尼(Larotrectinib)即便是长时间治疗患者也具有良好的耐受性?

2023-01-18 作者: 康必行-小伟

  NTRK1、2、3基因编码的TRKA、TRKB、TRKC蛋白激酶,与各自不同的配体结合后激活,通过RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ下游途径影响细胞增殖、分化、代谢和凋亡。当NTRK基因与其他基因发生重排后,表达嵌合性癌蛋白,其特征是非配体依赖性的激活,从而导致癌症发生。目前NTRK融合的检测方法主要包括基于DNA或RNA的下一代测序、荧光原位杂交或免疫组织化学染色。

  2018年11月,美国FDA批准拉罗替尼(larotrectinib)上市,该药主要作用于TRKA、TRKB、TRKC激酶,用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤。拉罗替尼的获批上市是源于研究显示,55例成人和儿童NTRK融合阳性癌症患者中,独立审查委员会评估有41例(75%)患者获得治疗反应,研究者评估有44例(80%)获得治疗反应。

  拉罗替尼获批上市时,其中位治疗反应持续时间和无进展生存均尚未达到,最初分析的病例中肺癌、黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌几种常见癌症类型的比例较低,药物治疗的长期安全性亦是未知。为了明确上述问题,Hong教授等对3项拉罗替尼的Ⅰ/Ⅱ期临床研究进行了汇总分析(pooled analysis),纳入的患者年龄≥1个月,患有转移性或局部进展期的非中枢神经系统原发肿瘤且NTRK融合阳性,拉罗替尼成人用量多为100mg 2次/日,儿童为100mg/m2 2次/日。

  1. 高治疗反应率和长治疗反应持续时间

  这项汇总分析纳入的患者数量是既往报道数量(55例)的近3倍,常见瘤种比例增加(肺癌8%,结肠癌5%,黑色素瘤4%,乳腺癌3%),随访时间更长。分析结果显示,拉罗替尼对多个来源肿瘤具有很高的治疗活性,可评估患者中,高达79%的患者有客观治疗反应(研究者评估121/153例)完全缓解者24例(16%)。不论NTRK融合状态,260例接受拉罗替尼治疗的患者中,最常见的3/4级拉罗替尼相关不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高(8/260例,3%)、贫血(6例,2%)和中性粒细胞减少(5例,2%)。最常见的拉罗替尼相关严重不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高(2/260例,<1%),天冬氨酸转氨酶升高(2例,<1%),恶心(2例,<1%),没有发生与治疗相关的死亡。

  这项研究还显示,拉罗替尼治疗反应持久,总的中位治疗反应持续时间35.2个月,中位无进展生存时间28.3个月。需要强调的是,上述治疗结果是在多数患者既往接受过治疗、肿瘤类型和肿瘤遗传学背景完全不相同的条件下获得,然而其疗效甚至优于许多具有专属靶点药物的治疗疗效,类似于第三代ALK抑制剂一线治疗非小细胞肺癌的结果。

  2.对中枢神经系统病灶有治疗活性

  虽然大多数携带NTRK融合的肿瘤不易发生中枢神经系统转移,但少数肿瘤如肺癌、甲状腺癌和黑色素瘤也会发生中枢神经系统转移。这项研究的数据表明,有中枢神经系统转移和无转移的患者,拉罗替尼的总体治疗疗效相似。结合既往报道过的颅内治疗反应,表明拉罗替尼对中枢神经系统疾病也具有很好的治疗活性。

  3.长期安全性和耐受性良好

  260例接受拉罗替尼治疗患者的安全性分析证实,拉罗替尼耐受性良好,即便是长时间治疗患者也具有良好的耐受性。因为不良事件导致药物减量的患者比例只有8%,低于最初报告的15%。此外,因为药物相关不良事件导致停药的比例仅为2%。长期随访中无新发不良事件,治疗相关不良事件并不常见,且多为1/2级。当然拉罗替尼的安全性研究还需要更长的随访,同时要着重发现有无迟发不良反应,尤其是对儿童的影响更需进一步关注。

  4.耐药

  关于拉罗替尼的耐药性,既往报道导致原发性耐药的可能机制包括NTRK3 G623R突变、虽有NTRK分子融合但并不表达致病蛋白以及检测假阳性。拉罗替尼继发耐药的机制包括NTRK激酶域突变或旁路通道激活。现有临床数据表明,特定的靶向耐药机制可被下一代NTRK抑制剂克服,如selitrectinib和repotrectinib.如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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