维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)可以治疗携带RAS通路激活突变难治性急性髓系白血病?

2023-01-19 作者: 康必行-小雪

       RAS通路突变是急性髓系白血病(AML)治疗耐药的常见原因。曲美替尼是一种口服 MEK 抑制剂,已被证明在复发/难治性 AML 中具有单药活性,并与维奈托克具有临床前协同作用。我们进行了一项单中心、开放标签、2期试验,将阿扎胞苷、维奈托克和曲美替尼联合用于携带RAS通路激活突变的复发或难治性AML患者。16名患者接受了治疗。患者接受了大量预治疗,中位数为4种先前的治疗;13例(81%)既往接受过维奈托克的低甲基化剂(HMA),8例(50%)曾接受过干细胞移植。四名患者(25%)有反应(CR,n = 1;CRi, n = 1;MLFS, n = 2)。3例既往未接受过HMA加维奈托克治疗的患者中有2例(67%)有反应;相比之下,既往接受过HMA加维奈托克治疗的13例患者中只有2例(15%)有反应。中位OS为2.4个月,6个月OS率为31%。相关的3-4级不良事件发生在50%的患者中,50%的患者需要调整曲美替尼的剂量。

  阿扎胞苷、维奈托克和曲美替尼联合用药在复发/难治性 AML 患者中仅具有适度活性,反应率与先前关于曲美替尼单药治疗的报告相似。这种组合观察到实质性毒性。鉴于RAS通路突变在介导AML治疗耐药性方面的既定作用,未来仍需要研究该通路耐受性更好,活性更强的抑制剂。尽管与维奈托克和曲美替尼具有临床前协同作用,但我们在本研究中观察到阿扎胞苷、维奈托克和曲美替尼的组合活性有限。最初,计划招募20名患者;然而,由于疗效低下和对毒性的担忧,该研究提前结束。这是一个非常严格的预处理人群,中位数为4种既往治疗,81%的患者以前接受过HMA加维奈托克,已知这一人群的结局非常差。一项研究纳入了既往有HMA联合维奈托克暴露的复发/难治性AML患者,挽救治疗的有效率为21%,中位OS为2.4个月。我们研究的结果几乎与这些历史预期相同,表明与标准护理治疗相比缺乏益处。此外,观察到的缓解率与曲美替尼单药治疗相似(一项研究的总缓解率为20%),也表明三联用药可能不会比曲美替尼单药治疗提供额外的益处。虽然3例既往未接触维奈托克的患者中有2例有反应,但在我们的研究中,初治维奈托克的患者数量非常少,因此,无法就该方案在该人群中的疗效或其优于HMA加维奈托克的获益得出任何结论,据报道CR/CRi/MLFS发生率高达62%。同样值得注意的是,同时具有TET2和NRAS突变的5名患者中有2名(40%)对联合方案有反应。有趣的是,在临床前小鼠模型中,伴随NRAS突变和TET2敲低的存在被认为可以增加对MEK抑制的敏感性。虽然从这一观察结果中无法得出明确的结论,但它提出了一个问题,即某些共突变模式是否可能使AML对RAS途径靶向治疗敏感。

  耐受性也是该方案的一个问题。与这种组合相关的不良事件发生在81%的患者中,50%的患者至少需要曲美替尼的剂量调整。特别是粘膜炎和腹泻使这种方案难以耐受。虽然总体不良事件特征与既往实体瘤试验大致相似,但除骨髓抑制治疗外,由于毒性增加,该方案在该AML人群中特别难以耐受。此外,与既往一项关于曲美替尼单药治疗复发/难治性AML的研究相比,该联合用药与更高的3-4级不良事件发生率(分别为88%和32%)和剂量减少率(分别为31%和5%)相关,提示加用阿扎胞苷和维奈托克可能增强曲美替尼相关毒性。

  有几种可能的机制可以解释我们人群普遍缺乏疗效。MEK上游的蛋白质与多种途径相互作用,包括PI3K / AKT,JAK / STAT和NF?B途径,尽管MEK抑制,但仍可促进存活。此外,上游受体酪氨酸激酶(c-Kit,EGFR等)的上调允许适应性激组反应,尽管MEK抑制。克服这种耐药性的一种潜在解决方案是靶向MEK上游的蛋白质,如RAF或RAS。不幸的是,RAS蛋白无处不在,结合口袋与许多其他蛋白质具有结构相似性,因此很难靶向。索托拉西布是一种新型KRAS G12C抑制剂,在非小细胞肺癌中显示出有希望的结果。不幸的是,这种突变在AML中极为罕见。靶向ERK也是目前正在研究的一种选择。RAS途径中不同激酶的多种小分子抑制剂的组合可以潜在地克服这种耐药性。基于阿糖胞苷的化疗方案已被证明对RAS突变患者特别有效,因此,除RAS通路抑制剂外,基于阿糖胞苷的方案可能会带来更好的结果。

  总之,曲美替尼、阿扎胞苷和维奈托克联合用药导致这一经过严重预处理的携带RAS通路突变的复发/难治性AML患者群体的总缓解率为25%,中位OS为2.4个月,结局与该人群的历史预期相似。该方案还与显着毒性有关,需要频繁调整曲美替尼的剂量。由于RAS通路突变仍然是AML耐药性的主要驱动因素,因此需要进行靶向具有更可耐受毒性特征的MAPK通路的新型药物。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:维奈托克(VENETOCLAX)治疗TP53突变型或野生型低危细胞遗传学白血病患者的疗效如何?

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