维奈克拉/维纳妥拉(Venclyxto)联合伊布替尼在淋巴瘤中的疗效怎么样?

2023-01-19 作者: 康必行-小雪

       首先我们来看伊布替尼联合维奈克拉用于复发/难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的II期临床研究CLARITY,该研究在刚刚过去的ASH大会上更新了5年随访数据。

  伊布替尼(IBR)单药治疗2个月后,维奈克拉(VEN)10mg/d或20mg/d,每周递增至400mg/d。第14个月时骨髓(BM)MRD4的患者比例;MRD4是指MRD<10-4。第8、26和38个月时MRD4的患者比例;第14、26和38个月时的缓解率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

  患者若在第8个月达到MRD4,则在第14个月停止IBR+VEN治疗;患者在第14个月和/或第26个月时,外周血(PB)和BM达到MRD4,在第26个月停止IBR+VEN治疗;如果患者在第26个月未达到MRD4,可继续接受12个月的IBR+维奈克拉治疗。

  从2016年5月至2017年11月招募了54例患者。中位既往治疗线数为1。20%的患者17p缺失;25%的患者11q缺失;74%的IGHV未突变。4名患者在维奈克拉开始前停止治疗,因此共有50例患者接受了IBR联合VEN治疗。5年随访中无新的不良事件(AE)出现。第14个月时骨髓(BM)MRD4的患者比例为40%;PB MRD4的患者比例为58%;第26个月时,MRD阴性率持续改善;并且MRD阴性持续存在至第38个月。在PFS和OS方面,中位PFS和OS均未达到;5年估计PFS率为78%,OS率为91%;MRD指导下的IBR+VEN联合治疗可改善RR CLL患者的生存。uIGHV和mIGHV的患者生存期无显着差异。此外,联合治疗2个月时MRD下降2个对数,也就是早期MRD清除,可使R/R CLL患者持续维持MRD和临床缓解。研究者还按照接受IBR+VEN联合治疗的时间展示了每位患者的MRD情况,可以看到接受12-24个月联合治疗的患者MRD 4比例更高。

  因此,在CLARITY研究中,MRD指导下的IBR+维奈克拉联合治疗可改善RR CLL患者的生存,可能实现有限疗程治疗;IBR+VEN联合用药2年,MRD阴性持续改善;早期MRD清除可使R/R CLL患者持续维持MRD和临床缓解。MRD指导的IBR+维奈克拉联合治疗目前也正在一线CLL患者的FLAIR研究中验证,在刚刚过去的ASH会议上也有数据更新。FLAIR是一项正在进行的多中心、随机对照、III期临床研究;在2017年7月增加伊布替尼单药组和IBR+维奈克拉联合用药组。两组计划招募523例患者,本次中期分析274例患者接受联合治疗2年的数据。

  FLAIR研究纳入的是初治CLL患者,年龄≤75岁;并且排除了TP53突变的患者。伊布替尼单药组420mg/d,最长6年;IBR+VEN组给药与CLARITY研究一致:IBR单药治疗2个月后,VEN递增至400mg/d,给药时间为2-6年,根据MRD状态确定。随机化2年后MRD阴性率;MRD阴性是指MRD<10-4。

  在随机化后9个月评估外周血和骨髓MRD,在12个月以及此后每6个月评估外周血MRD。当PB MRD阴性时,3个月后复测,如果仍为阴性,则3个月后评估PB和BM MRD。如果两者均为MRD阴性,则将初始PB MRD阴性视为MRD阴性的时间,计划的治疗持续时间为该时期的2倍。因此,患者最早可以在随机化后2年停止治疗。

  523例患者按照1:1的比例随机分配到IBR和IBR+维奈克拉组。本次中期分析了:在2017年7月至2019年3月从83个英国中心纳入的伊布替尼单药组138例和IBR+维奈克拉联合用药组136例患者。在IBR+维奈克拉联合用药组:IGHV未突变的患者占比为47.1%,IGHV突变的患者占比为40.4%。11q缺失的患者占比为21.3%;Tri12的患者占比为20.6%;13q缺失的患者占比为32.4%。IBR+VEN治疗2年后的骨髓MRD阴性率为65.4%,外周血MRD阴性率为71.3%。此外,IBR+VEN治疗2年后,IGHV未突变的患者的骨髓MRD阴性为79.7%,IGHV突变的患者的骨髓MRD阴性为56.4%;与IGHV突变的患者相比,IGHV未突变的患者在外周血和骨髓中实现uMRD的概率更高,OR值为3.60,p值显着。IBR+维奈克拉治疗2年后,11q缺失的患者的骨髓MRD阴性:82.8%;13q缺失的患者的骨髓MRD阴性:54.5%。IBR+VEN治疗组伴11q(ATM)缺失患者BM uMRD率高于伴13q缺失患者。

  总结两项MRD指导下的伊布替尼联合维奈克拉研究——CLARITY研究(摘要号91)和FLAIR研究(摘要号94)。在CLARITY 5年随访数据中我们看,MRD指导下的IBR+维奈克拉联合治疗可改善RR CLL患者的生存;在FLAIR研究2年中期分析中我们也看到2年IBR+维奈克拉治疗可使骨髓MRD阴性率升高。与IGHV突变的患者相比,IGHV未突变的患者在外周血和骨髓中实现uMRD的概率更高。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)加低剂量阿糖胞苷治疗组完全缓解率显着提高?

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