依维莫司(EVEROLIMUS)口服清除率和患者年龄或性别间无明显相互关系?

2023-01-20 作者: 康必行-小伟

  在晚期实体瘤患者中,从5 mg至70 mg剂量范围口服给药后1至2小时达到峰依维莫司浓度。单次给药后,5 mg和10 mg间Cmax是剂量-正比例。剂量20 mg和更高, Cmax增加是小于剂量-正比例,然而AUC跨越5 mg至70 mg剂量范围显示剂量-正比例性。每天1次给药后2周内达到稳态。

  食物影响:根据数据健康受试者服用1 mg 依维莫司片,高脂肪餐减低Cmax和AUC分别为60%和16%。用AFINITOR 5 mg和10 mg片不能得到资料。

  依维莫司的血-血浆比例,跨越5至5000 ng/mL范围是浓度-依赖性为17%至73%。在癌症患者给予AFINITOR 10 mg/day,血浆约为观察的血浓度到20%,限制依维莫司的量。在健康受试者和中度肝损伤患者中血浆蛋白结合均为约74%,

  依维莫司是CYP3A4和PgP的一种底物。口服给 药后,依维莫司是人血中的主要组分。在人血中已检测到依维莫司的6种主要代谢物,包括三个单羟基代谢物,2个水解开环产物,和1个依维莫司的磷脂酰胆碱结合物在毒性研究中所用的动物物种中也鉴定这些代谢物,并且显示活性比本身低约100-倍。

  在体外,依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢和是CYP2D6底物右美沙芬[dextromethorphan]混合抑制剂。口服剂量10 mg每天后平均稳态Cmax比在体外抑制作用的Ki-值低12-倍以上。所以,依维莫司不可能对CYP3A4和CYP2D6底物代谢影响。

  在癌症患者中未曾进行专门排泄研究。接受环孢霉素[cyclosporine]患者中给予3 mg单剂量放射性标记依维莫司后,从粪中回收80%的放射性,而在尿中排泄5%。尿或粪中未检测到母体物质。依维莫司平均消除半衰期约30小时。

  3 mg剂量[14C]-标记依维莫司后尿中排泄的总放射性约5%。在一项群体药代动力学分析其中包括170例晚期癌患者,未检测到肌酐清除率(25 – 178 mL/min)对依维莫司的口服清除率(CL/F)明显影响[见在特殊人群中的使用(8.6)]。

  在8例有中度肝损伤(Child-Pugh类型B)受试者的依维莫司平均AUC是8例正常肝功能受试者的2倍。AUC与血清胆红素浓度阳性相关而凝血酶原延长与血清白蛋白浓度阴性相关。建议对Child-Pugh类型B肝损伤患者减低剂量。因为尚未评价严重肝损伤对依维莫司暴露的影响,有严重(Child-Pugh类型C)肝损伤患者不应使用AFINITOR[见剂量和给药方法(2.2),警告和注意事项(5.6)和在特殊人群中的使用(8.7)]。

  在癌症患者中一项群体药代动力学评价,口服清除率和患者年龄或性别间无明显相互关系。

  根据一项交叉研究比较,日本患者(n = 6)平均暴露较高于接受相同剂量的非-日本患者。根据群体药代动力学分析,黑人比高加索人患者中口服清除率(CL/F)平均较高20%。未确定这些差别对依维莫司在日本人或黑人患者的安全性和有效性的意义。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信!

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