赛普替尼/塞尔帕替尼(RETEVMO)在RET重排晚期非小细胞肺癌中的临床研究数据

2023-01-20 作者: 康必行-小雪

       RET基因编码的跨膜酪氨酸激酶在胚胎发育过程中发挥重要作用,其编码的酪氨酸激酶域序列与其他基因相融合所产生的异常蛋白,可在不依赖配体存在的情况下持续激活下游细胞信号转导通路,并导致细胞的异常增殖。约1%~2%的晚期非小细胞肺癌患者携带RET基因融合,且该基因的存在与患者高风险脑转移有关。既往几款多靶点酪氨酸激酶抑制剂,包括卡博替尼和凡德他尼被指南推荐用于这部分患者的治疗,但是,由于疗效有限且不良反应明显,其临床应用受到限制。Selpercatinib(赛普替尼)是一款新型的高选择性小分子RET抑制剂。既往研究发现,其对RET融合蛋白具有良好的阻断作用。此外,临床前研究显示,赛普替尼具有良好的通过血脑屏障的能力。本研究旨在介绍LIBRETTO-001临床试验中赛普替尼用于非小细胞肺癌队列的疗效及安全性。

  LIBRETTO-001研究是一项I-II期临床试验,共在12个国家65个研究中心进行,纳入患者为年龄≥12周岁,且有组织病理学或细胞病理学确认的晚期或转移性实体瘤患者,RET基因突变状态可基于FISH、PCR或二代测序进行,检测结果不需要中心实验室进行确认,患者PS评分0~2分,且具有充分的器官功能。既往接受过免疫检查点抑制剂、多靶点TKI类药物治疗或化疗的患者均允许入组。既往经治的脑转移或脑转移稳定超过两周的患者允许入组。符合入组标准的患者,在I期研究中,剂量范围从20mg每天一次到240mg每天两次;在队列扩展或II期临床研究中,接受推荐剂量160mg,每日两次的赛普替尼治疗。治疗应当持续进行,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或死亡,每28天为一个治疗周期。疾病出现进展后,若研究者认为患者可继续从赛普替尼治疗中获益,允许继续接受该药物治疗。

  本研究主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR),次要研究终点包括颅内ORR、无进展生存(PFS)、反应持续时间以及安全性。所有客观反应的评估须在4周后进行确认。第一年每8周进行一次疗效评估,随后每12周进行一次疗效评估。

  从2017年5月至2018年12月,共计105例经治的携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者入组,其中49例患者入组I期剂量爬坡,56例患者入组II期队列扩展。2017年12月至2019年6月,共计39例初治携带RET融合的晚期非小细胞肺癌患者纳入初治队列。经治患者中,中位治疗线数为三线,包括55%的患者接受过免疫检查点抑制剂治疗,48%的患者接受过多靶点酪氨酸激酶抑制剂治疗,36%的患者入组时,基线存在脑转移,88%的经治患者接受推荐剂量的药物治疗,所有初治患者均接受推荐剂量治疗。

  疗效:对于经治患者,独立评审委员会评估的ORR为64%,其中2%的患者评估为CR,且无论患者既往治疗线数,以及是否接受免疫治疗或靶向治疗,均可从 赛普替尼的治疗中获益。患者中位反应持续时间为17.5个月,中位PFS为16.5个月,1年PFS率为66%。研究者评估的ORR为70%,且无论融合伴侣的类型,均可以从该治疗中获益。中位至反应出现时间为1.8个月,反应持续时间为20.3个月。中位PFS为18.4个月,1年的PFS率为68%。

  既往经治的患者中,有38例患者基线存在脑转移,11例患者脑转移病灶为可评估病灶,颅内ORR达91%,其中,3例患者评估为CR,中位中枢神经系统反应持续时间为10.1个月。39例初治患者独立评审委员会评估的ORR为85%,研究者评估的ORR为90%,患者中位持续时间及PFS尚未达到。

  安全性:最常见的3度及以上不良反应发生率为高血压(14%),转氨酶升高(13%),低钠血症(6%),淋巴细胞减少(6%),2%的患者因治疗相关的不良反应而导致治疗终止。

  赛普替尼在初治或经治携带RET融合的晚期非小细胞肺癌中,具有良好的抗肿瘤作用、颅内活性以及安全性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:甲状腺髓样癌RET靶向新药塞尔帕替尼/赛普替尼(RETEVMO)有持久的疗效?

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