米哚妥林/雷德帕斯(RYDAPT)显着改善总生存期且降低了23%的死亡风险?

2023-01-20 作者: 康必行-小伟

  FLT3(Fms样酪氨酸激酶-3),也称为FLK2(胎肝激酶-2)或STK1(人干细胞激酶-1)。最初被分离为造血祖细胞特异性激酶,属于RTK-III(受体酪氨酸激酶-III)家族,RTK-III家族中还包括c-Fms,c-Kit和PDGFR(血小板衍生生长因子受体)。FLT3的正常表达仅限于骨髓,胸腺和淋巴结中的造血祖细胞,但也可见于其他组织,如胎盘,脑,小脑和性腺。在70%-100%的AML,B前体细胞ALL,部分T细胞ALL和扩张期的CML中,FLT3表达异常。而根据米哚妥林Rydapt官网数据显示,10个AML患者中有3个是FLT3突变阳性。

  米哚妥林是一种抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子,体外生化或细胞试验表明,米哚妥林可抑制FLT3野生型、FLT3突变(ITD和TKD)、KIT(野生型和D816V突变)、PDGFRα/β、VEGFR2的活性,以及丝氨酸/苏氨酸激酶PKC(蛋白激酶C)家族的成员。米哚妥林具备抑制FLT3受体信号传导和细胞增殖的能力,并且它在表达ITD和TKD突变体FLT3受体或过表达野生型FLT3和PDGF受体的白血病细胞中诱导细胞凋亡。 米哚妥林还显示出抑制KIT信号传导,细胞增殖和组胺释放以及诱导肥大细胞凋亡的能力。

  一项随机、双盲、安慰剂控制的临床试验,招募717位新确诊FLT3突变阳性AML患者,通过FLT3突变状态对患者进行分层:TKD,等位基因比率小于0.7的ITD和等位基因比率大于或等于0.7的ITD。患者按照1:1的比例随机分配成米哚妥林+化疗组(360人,米哚妥林50mg随餐口服、每日两次、第8-21天服用,柔红霉素60mg/㎡、每天一次、第1-3天使用,阿糖胞苷200mg/㎡、第1-7天使用) VS 安慰剂+化疗组(柔红霉素60mg/㎡、每天一次、第1-3天使用,阿糖胞苷200mg/㎡、第1-7天使用),化疗进行2个诱导周期,同时配合高剂量阿糖胞苷(3g/㎡,每12个小时一次,第1、3、5天使用)4个整合周期,最后两组分别12个周期的米哚妥林VS 安慰剂。

  随机化的患者中位年龄47岁(18-60岁),44%男性,88%评分0-1。两组FLT3-ITD<0.7、FLT3-ITD≥0.7和FLT3-TKD的比例相同,分别为48%、30%和23%。

  试验结果显示,米哚妥林显着改善总生存期,因为OS曲线在到达中位数之前即走平、所以中位OS未到达。对比与标准化疗+安慰剂组,米哚妥林降低了23%的死亡风险。EFS事件定义为初始治疗后的60天内未能获得完全缓解、复发或任何原因的死亡。米哚妥林组的EFS显着优于安慰剂组,两组在60天内的中位EFS分别为8.2个月 VS 3.0个月。在对EFS的另一项探索性分析中,两组在诱导期任何时间内的中位EFS分别为10.6个月 VS 5.6个月。

  米哚妥林常见(≥10%)胃肠道不良反应有恶心(83%)、粘膜炎(66%)、呕吐(61%)、痔核(15%),血液淋巴系统不良反应有发热性中性粒细胞减少症(83%)、瘀斑(36%),神经系统不良反应有头疼(46%),肌肉骨骼和结缔组织疾病有肌肉骨骼疼痛(33%)、关节痛(14%),呼吸道/胸腔和纵隔疾病有鼻出血(28%),感染相关疾病有与设备相关的感染(24%)、上呼吸道感染(20%),调查的不良反应有高血糖症(20%)、活化部分促凝血酶原激酶时间延长(13%),皮肤和皮下组织疾病有多汗症(14%),肾脏和泌尿系统不良反应有肾功能不全(12%),精神类不良反应有失眠(12%)。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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