瑞博西尼(RIBOCICLIB)CDK4/6抑制剂的新药合成

2020-10-10 作者: 康必行-小喆

      乳腺癌为全球妇女高发的恶性肿瘤之一,全球每年新发病例达138.4万,约45.8万患者死于乳腺癌。据世界卫生组织国际癌症研究中心(IARC)统计,2008年全球女性乳腺癌新发病例达138万,占全部女性恶性肿瘤发病的22.9%;据统计,我国每年约有16.9万女性乳腺癌,是女性第二位最常见恶性肿瘤;我国女性乳腺癌死亡约4.5万,是女性最常见的恶性肿瘤死亡原因之一。

  针对ER阳性乳腺癌,目前最受关注的是CDK4/6抑制剂。通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6),恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。FDA已批准2个药物上市,第一个上市药物:辉瑞公司的帕博西尼;第二个上市药物:瑞博西尼

  2015年02月03日,美国FDA批准帕博西尼胶囊上市,与来曲唑联合用于雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的妇女晚期乳腺癌,是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6(CDK4/6)抑制剂,帕博西尼的成功上市对CDKs抑制剂的研发具有里程碑意义。2017年03月13日由诺华研发的口服靶向抗癌药瑞博西尼获FDA批准,与芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性/HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。

  专利WO 2012/064805提出了瑞博西尼的合成路线:关键中间体A1和A2通过Buchwald–Hartwig胺化反应得到化合物A3,在HCl存在下脱除Boc保护基,得到化合物A4,再将其转化为琥珀酸盐即得到Ribociclib(A6)。中间体A1的合成以嘧啶衍生物A1h为起始物料,与环戊基胺经过亲核取代反应得到N-烷基化产物A1f,通过金属钯催化的Sonogashira反应,得到中间体A1d,随后在TBAF条件下环化得到化合物A1c,利用MnO2氧化伯醇得到醛,CN负离子进攻,形成的醇羟基再被氧化成酮,得到活性中间态,二甲胺基原位进攻中间态,得到中间体A1.

  中间体A2的合成以2-硝基-5-氯吡啶为原料,与哌嗪发生亲核芳香取代反应得到化合物A2b,随后氨基的Boc保护,催化氢化还原硝基得到中间体A2.CDK4/6抑制剂已取得极大进展,帕博西尼和瑞博西尼结构上很像,抑制CDK4和CDK6的活性以及对其它CDK的选择性也高度接近,临床上目前也未观察到任何区分,这两个品种的市场竞争将会是异常激烈,尽管一些机构预测瑞博西尼前期的销售将远远低于帕博西尼,但市场前景仍然值得观望。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.

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