奥西替尼/奥希替尼(OSIMERTINIB)治疗EGFR突变的肺癌心脏风险告知

2020-10-10 作者: 康必行-小喆

        2015年11月口服EGFR抑制剂奥西替尼获FDA批准。从此它成为广大肿瘤内科医生常用药物,开始用于EGFR突变非小细胞肺癌((NSCLC))的挽救治疗,近18个月已经批准用于EGFR突变NSCLC的一线治疗。奥西替尼与其他EGFR络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)一样,具有NSCLC亚型独特细胞生物学优势。这种亚型肺癌有EGFR基因在体细胞上突变,在肿瘤生长依赖细胞内EGFR传导信号,抑制EGFR可以使肿瘤细胞生长停滞及细胞凋亡,因此临床应用EGFR-TKI治疗可以看到显著及长久的疗效,而标准的化疗的疗效是中等疗效。

  由于奥西替尼具有一些优势,已经成为治疗EGFR突变NSCLC的一线治疗的优选。Ⅲ期临床试验结果显示奥西替尼与一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼比较,治疗维持时间可以达到19个月。奥西替尼常见EGFR家族的副作用如皮疹及腹泻发生率低,并且它具有良好的颅内透过性。然而,随着应用奥西替尼治疗越来越广泛,关注到它的罕见而严重的心脏毒性,这种毒性在以往的EGFR-TKI并未见报道。Anand等在JACC的肿瘤心脏病学中提到,首次大样本系统观察到应用奥西替尼比较其他EGFR-TKI带来的QT间期延长及心衰。

  肺癌患者应该考虑治疗带来的心脏毒性,心脏基线需要危险因素的评估。EGFR-突变的NSCLC的患者一般不伴有吸烟,因此大多数的患者为既往吸烟者或非吸烟者,其本身的心脏事件危险度较低。早在奥西替尼Ⅰ期安全性试验中就发现了罕见的心脏毒性(心衰及无症状的QT间期延长)。把二个随机试验合并分析,奥西替尼与对照组比较增加心衰及QT间期延长风险值分别为2.7(P=0.03)和2.6(P=0.003)。在二个临床试验中有558位患者应用奥西替尼,心衰发生为罕见,有21位患者发生心衰(3.8%)。

  2017年奥西替尼FDA整体获批过程中(2015年有条件获得FDA批准)进行的奥西替尼风险获益评估中833例患者中6例(0.7%)出现QTc>500 ms,24例(2.9%)较基线QTc>60 ms,无心率失常。并且16例(1.9%)出现心衰,其中1例为致死性的(0.1%)。这种低风险的毒性,在药物说明书中也加上了提示:建议对于有QTc延长病史或服用用引起QTc药物的患者应用奥西替尼要进行心电图及电解质的监测,对有心脏危险因素的患者也要做左心室射血分数的监测。一项真实世界研究中纳入3015例EGFRT790M阳性突变的NSCLC患者中,发生QTc延长患者占2%(无严重的),而且无心衰的发生病例。

  尽管奥西替尼心脏毒性罕见,但是也见一些病人的个案报道。个案报道中包括致死性心肌炎,心衰,和严重QTc延长。这些少见病例报道警示肿瘤医生这些罕见但是严重的毒性。1例患者基线QTc正常应用奥西替尼11个月后出现QTc延长560ms.该患者无用延长QTc的药物病史并且QT延长基因筛选为阴性。该患者在做从新活检以明确下一步治疗方案,停用奥西替尼后出现中枢性肿瘤反弹,尽管应用化疗但是最终死亡。

  基于以上背景,FDA不良反应报告网(FDA Adverse Events Reporting System,FAERS)报道Anand的分析是及时和有帮助的。这个数据库每一种药物使用的病人基数并未开放,但是强调有意义的不良事件报告。这个数据库的缺点是报告是自发性的,并未包括所有的不良事件,可能存着多种形式的偏差。然而,作者从FAERS中包括8440不良事件的数据中,从2016年用EGFR-TKI治疗,观察到EGFR-TKI相关的心脏毒性发生率较低(n=315)。其中奥西替尼引起心脏毒性大约占一半(n=158),而其他EGFR-TKI(包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼)占另外一半(n=157)。而且作者在FAERS中比较奥西替尼与其他3中EGFR-TKI指出奥西替尼心衰报告奇数比率(reporting odd rate)为5.4,QTc延长为11.2,而其他3种EGFR-TKI心衰报告奇数比率为2.2,QTc延长为6.6.总之,这个分析确定了用奥西替尼的患者会出现少见的心脏毒性是显而易见的。

  尽管我们同意Anand的观点,奥西替尼可以引起心脏毒性,需要对基线的评估及监测,这种心脏风险不足以改变临床处方奥西替尼。我们的观点是强调应用奥西替尼前的基线评估、治疗中的监测观察,及时早期发现严重不良事件以便干预。对于无症状的左心室射血分数下降是否改变监测频率及药物减量仍无定论。目前,我们应该知道奥西替尼会引起心脏毒性,对于有气短、容量负荷重、心悸、或其他相关的心血管症状的病人,应该考虑分层区别对待。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650。点击拓展阅读:奥西替尼/奥希替尼(AZD9291)针对脑转移效果好!

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