奥西替尼/奥希替尼(OSIMERTINIB)治疗胶质母细胞瘤EGFR抑制剂带来一线曙光?

2020-10-10 作者: 康必行-小喆

       奥西替尼(泰瑞沙)是口服的第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是专门针对EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的EGFR T790M耐药突变而开发的。目前已获得美国FDA的批准,用于一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的转移性NSCLC,以及在先前的EGFR TKI治疗进展后转移性EGFR T790M突变阳性的NSCLC.奥西替尼透过血脑屏障能力强,已有研究证明:对EGFR突变的NSCLC脑转移具有显着疗效。本文中,研究者报告了奥西替尼治疗EGFR突变的GBM患者的疗效。

  患者是一名既往健康的年轻女子,因为头痛和性格改变进行头颅磁共振检查,发现左颞叶直径约3.2厘米的占位。她接受了手术,肿瘤完整切除。术后组织病理学证实为胶质母细胞瘤(GBM),MGMT启动子未甲基化。患者在宾夕法尼亚大学接受了包含153个基因的靶点的二代测序(NGS), NGS揭示该肿瘤为IDH野生型,并具有EGFR拷贝数增加和EGFR C628F点突变。还进行了融合基因转录组检测,发现EGFRvIII阴性。她接受了同步放化疗(放疗剂量为60Gy,替莫唑胺每天75mg/m2)。她的术后MRI显示左侧颞叶手术区域显著增强,并伴有明显的血管性水肿,应用地塞米松也无法缓解,因此接受再次开颅手术。组织病理学证实:切除的组织中主要是治疗相关性改变,少部分是复发/残留GBM病灶。再次行NGS,发现:EGFR C628F突变(与上次手术相同),以及EGFR A289V突变(新发突变)。RNA融合转录组检查再次提示:EGFRvIII阴性。手术后,患者寻求非传统疗法,失去随访。

  奥西替尼(泰瑞沙)是口服的第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是专门针对EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的EGFR T790M耐药突变而开发的。目前已获得美国FDA的批准,用于一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的转移性NSCLC,以及在先前的EGFR TKI治疗进展后转移性EGFR T790M突变阳性的NSCLC.奥西替尼透过血脑屏障能力强,已有研究证明:对EGFR突变的NSCLC脑转移具有显着疗效。本文中,研究者报告了奥西替尼治疗EGFR突变的GBM患者的疗效。

  患者是一名既往健康的年轻女子,因为头痛和性格改变进行头颅磁共振检查,发现左颞叶直径约3.2厘米的占位。她接受了手术,肿瘤完整切除。术后组织病理学证实为胶质母细胞瘤(GBM),MGMT启动子未甲基化。患者在宾夕法尼亚大学接受了包含153个基因的靶点的二代测序(NGS), NGS揭示该肿瘤为IDH野生型,并具有EGFR拷贝数增加和EGFR C628F点突变。还进行了融合基因转录组检测,发现EGFRvIII阴性。她接受了同步放化疗(放疗剂量为60Gy,替莫唑胺每天75mg/m2)。她的术后MRI显示左侧颞叶手术区域显著增强,并伴有明显的血管性水肿,应用地塞米松也无法缓解,因此接受再次开颅手术。组织病理学证实:切除的组织中主要是治疗相关性改变,少部分是复发/残留GBM病灶。再次行NGS,发现:EGFR C628F突变(与上次手术相同),以及EGFR A289V突变(新发突变)。RNA融合转录组检查再次提示:EGFRvIII阴性。手术后,患者寻求非传统疗法,失去随访。

  详细介绍了奥西替尼治疗前后的情况。(A)患者在开始进行奥西替尼治疗之前开始患有多灶性GBM,包括右侧顶叶肿瘤(黄色箭头)伴有卫星病变,以及左额叶的肿瘤(红色箭头)。(B)奥西替尼治疗1个月后,额叶病变几乎完全缓解,顶叶病变继续进展。(C)该患者接受了进行性顶叶病变的切除,额叶病变中治疗效果稳定。

  她在5个月后返回,当时MRI显示远离原发性手术腔的多灶性双侧肿瘤进展,包括右顶叶病变和左额叶中线旁病变。她开始使用每两周静脉注射贝伐单抗10mg/kg.尽管两个周期后临床改善不大,复查MRI显示右顶叶和左额叶肿瘤均持续发展。

  根据患者的基因测序结果,她接受了奥西替尼每天80mg的治疗,经过1个月的不间断治疗后,MRI扫描显示左前矢状旁额叶肿块几乎完全消散。然而,与之对应的是:右顶叶病变继续发展。

  两周后,她接受了第三次开颅手术,切除右顶叶肿瘤。此时,左额叶肿瘤的疗效仍然稳定。不幸的是,患者状态持续走低,并在2个月后死亡。最后切除的组织病理学显示GBM复发/残留。NGS揭示,该肿瘤对EGFR点突变阴性,但继续存在EGFR拷贝数增加。临床RNA融合转录产物组检查再次提示:EGFRvIII阴性。但是,在手术之前,患者已签署研究组织库的同意书(宾夕法尼亚大学机构审查委员会协议816686)。通过数字聚合酶链反应PCR,免疫组织化学和RNA-Seq对标本进行的进一步分析显示EGFRvIII阳性。

  这是首次报道使用奥西替尼治疗GBM的病例。患者肿瘤样本的基因检测发现了两个EGFR点突变(C628F和A289V),虽然尚无临床前或临床数据表明这些突变对TKI治疗敏感,但试验性的应用奥西替尼,其中一个肿瘤近乎消散。由于左额叶这个区域不在放疗范围内,因此可以排除假性进展。另一肿瘤在奥西替尼上继续进展。切除该肿瘤,发现EGFR点突变阴性,而EGFRvIII阳性。

  回顾既往研究,尽管GBM中出现EGFR突变的相当多,但在GBM中靶向EGFR的临床研究结果却令人失望。首要原因是现有的EGFR抑制剂的穿透血脑屏障的能力不足。另一个原因是:通常在GBM中检测到的EGFR突变位点,和临床常用的EGFR小分子抑制剂的靶点并不匹配。

  该患者在不同的时间点切除了三个单独的肿瘤,基因测序提示:第一个肿瘤中有EGFR C628F突变,第二个肿瘤中有EGFR C628F和A289V突变,第三个肿瘤中仅有EGFRvIII突变。此外,仅当通过多种不同方法测试肿瘤的EGFRvIII时,才在第三肿瘤中检测到EGFRvIII.由于在前两次测序中检测EGFRvIII的方法不同,因此还不能判断,在前两个肿瘤中,是否真的不存在EGFRvIII突变。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.点击拓展阅读:奥西替尼/奥希替尼(AZD9291)针对脑转移效果好!

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